Mullerska anomalier
Mülleriska kanalanomalier är de strukturella anomalier som orsakas av fel i müllerkanalens utveckling under embryonal morfogenes. Faktorer som fäller ut inkluderar genetik och moderns exponering för teratogener.
Genetiska orsaker till anomalier i müllerkanalen är komplicerade och ovanliga. Arvsmönster kan vara autosomalt dominanta , autosomala recessiva och X-kopplade störningar. Müllerska anomalier kan vara en del av ett multipelt missbildningssyndrom.
Mullerian anomalier uppstår som en medfödd missbildning av mullerian kanalerna under embryogenesen . De mulleriska kanalerna kallas också paramesonephric ducts , hänvisar till kanaler bredvid (para) den mesonephric (Wolffian) kanalen under fosterutveckling. Paramesonefriska kanaler är parade kanaler som härrör från embryot, och för honor utvecklas de till livmodern , livmoderrören , livmoderhalsen och de övre två tredjedelarna av slidan. Embryogenesen av mulleriankanalerna spelar viktiga roller för att säkerställa normal utveckling av det kvinnliga reproduktionsorganet. Men när defekter i var och en av de tre faserna av embryogenes uppstår, resulterar det i specifika strukturella missbildningar som särskiljs enligt anatomi i sju klasser baserade på klassificeringssystemet American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Klass I och II anomalier beror på underutveckling av de två separata primitiva livmoder-, vaginal- och cervikala fickorna på grund av ett stopp i stadium ett av organogenesen, vilket resulterar i underutveckling av både vänster och höger primitiv livmoder (klass I) eller underutveckling av en av de primitiva livmodern (klass II). Klass III och IV anomalier är resultatet av misslyckande i mittlinjefusionen av de två separata primitiva fickorna på grund av ett avbrott i steg två av organogenesen. Klass V och VI anomalier är resultatet av misslyckande av degenerering av mittlinjen på grund av ett stopp i stadium tre av organogenesen. Klass VII anomalier är missbildningar orsakade av dietylstilbestrol (DES).
Vaginal agenesis (Mayer–Rokitansky–Kuster–Hausers syndrom) och klass I anomalier
Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser (MRKH) syndrom är en klass I utvecklingsstörning i mulleriankanalerna där slidan och livmodern är underutvecklade eller saknas. Kvinnor med MRHK-syndrom har normalt kromosommönster av 46,XX karyotyp, med normalt fungerande äggstockar och sekundära könsegenskaper . Kvinnor med MRKH kan inte bära en graviditet på grund av en missbildad livmoder, men kan få barn via assisterad befruktning. MRKH-syndrom typ 1 uppstår när endast reproduktionsorgan som vagina påverkas (vaginal agenesis) och typ 2 resultat när abnormiteter utvecklas i andra delar av kroppen såsom onormal njurbildning (unilateral renal agenesis).
Orsaker
MRHK-syndrom uppstår från ett stopp i den embryonala utvecklingen i den första fasen av organogenes , vilket resulterar i underutveckling av en eller både den vänstra och högra primitiva livmodern och slidan (agenes). Specifikt är ett stopp i utvecklingen av paramesonefriska kanalerna vid vecka sju av graviditeten kopplat till MRHK-syndrom. Under den embryologiska utvecklingen av den första fasen utvecklas två separata livmoder-, livmoder- och vaginalfickor, varefter en tvärgående skiljevägg bildas tvärs över kaudala aspekten i de övre två tredjedelarna av slidan, som kommer att lösas upp när den nedre tredjedelen av slidan (utvecklas) från sinus urogenital ) smälter samman med de övre två tredjedelarna. Ett stopp i detta skede innebär att mittlinjens fusion av fickor inte inträffar och att de därefter inte kan utvecklas till en hel livmoder, livmoderhals och slida.
Förändringar i sekvenserna av DNA-baser på grund av mutationer i WNT3, HNF1b och LHX1 minskar hos personer med MRKH. Möss med mutanta alleler för Wnt4, Wnt5a, Wnt7a och Wnt9b uppvisar olika omfattningar av mullerian duct hypoplasi , vilket indikerar att dessa gener kan orsaka MRKH-liknande fenotyper hos människor. En vanligen identifierad kopienummervariant (CNVs) deletion av 17q12 finns hos både typ 1 och typ 2 MRKH-patienter. Borttagningen av 17q12 resulterar i en förlust av 2 specifika gener, HNFB och LHX1 vid position q12 på kromosom 17 som är kopplade till mullerian anomalier. De flesta 17q12-deletioner beror på genetiska mutationer hos personer utan känd historia av MRHK-syndrom i sin familj.
Kliniska presentationer och diagnos
Patienter som inte nått puberteten är asymtomatiska och diagnosen är svår i detta skede eftersom slidan och livmodern inte är fullt utvecklad. Östrogenisering under puberteten kommer att öka storleken på livmodern och möjliggöra noggrann utvärdering. Symtomatiska patienter kommer att uppvisa smärta i livmoderområdet på grund av infektioner eller onormal vaginal blödning med cyklisk bäckensmärta.
Kliniska presentationer av septat uterus
Diagnos av septat uterus baseras på ultraljudsfynd av två endometriekaviteter och en jämn konturering av ögonbotten. Skiljeväggen som separerar båda endometriehålorna är tunn och kan sjunka ner i livmoderhalsen i slidan. En överförlängd septum kan orsaka att livmoderhalsen blockeras, vilket gör att patogener kan infektera regionen vilket resulterar i bäckensmärta på grund av inflammation i livmoderhalsen. Mulleriankanalen kan vara delvis blockerad eller helt blockerad. I fallet där Mullerian-kanalen är delvis blockerad, hindrar en minskad cervixöppning menstruationsblödningsflödet, vilket orsakar förlängd menstruationsblödning (hypomenorré). När det finns fullständig obstruktion kommer patienter att uppvisa frånvaro av menstruation (amenorré). För patienter där skiljeväggen sträcker sig längsgående kommer blödningen att kvarstå när en tampong används eftersom det finns två slidöppningar och dyspareuni (smärta under samlag) är vanligt.
Magnetisk resonanstomografi (MRT) är användbar för att upptäcka obstruktion av endometrium på grund av hematometra , som uppträder som kaviterade livmoderknoppar på bilder, och som inte kan detekteras med ultraljud. MRT ger tredimensionell information om både inre och yttre konturer och kan skilja septat från bicornuate uterus och andra komplexa anomalier.
Utvecklingsdefekter i andra vävnader
Missbildning av mulleriankanalerna hos foster kan resultera i uppvisande av extragenitala anomalier såsom urologiska anomalier som inkluderar unilateral renal agenesis, hästskonjurar eller missbildning av samlingskanaler. Skelettmissbildningar som inkluderar medfödd dislokation av höften, missbildningar av armar, fot, revben, hemivertebrae i ländryggen och cervikal ryggmärgsbråck är associerade med mullerian anomalier. Mutationer av homeobox-gener HOXA10 , HOXA11 och HOXA13 i uterusmissbildningar är också ansvariga för njur- och skelettutvecklingsavvikelser. Verkningsmekanismen för dessa gener har dock inte fastställts.
Icke-kirurgisk behandling
Frank och Ingram-proceduren är en vanlig icke-operativ procedur som används för att öka funktionen hos vaginalt via dilatatorer. Metoden använder graderade dilatatorer för att progressivt invaginera slemhinnan för att vidga öppningen, vilket ökar djupet och funktionaliteten hos slidan med tiden. Ingram-modifieringen innebär att man använder en cykelsits placerad mellan benen som tillåter direkt kontakt med perineum och skapar tryck på slidan. Genom att applicera tryck på slemhinnan bildas således en neovagina . Det tar mellan fyra månader upp till flera år för fullständig framgångsrik behandling.
Kirurgisk behandling
McIndoe-proceduren använder ett hudtransplantat med delad tjocklek från patienten där det placeras över en obturator och sys i ändarna till från ett rör med en stängd ände. Ett tvärgående snitt vid slidgropen och ett litet hålrum görs av kirurgen i nivå med bukhinnan. Hudtransplantatet och obturatorn förs in i vaginavalvet och fästs vid blygdläpparna . Syntetiska hudtransplantat är också ett alternativ, vilket eliminerar behovet av hudtransplantat från patienter. Användning av dilatatorer efter operation i tre till sex månader krävs för att förhindra sammandragning av slidan. Komplikationer inkluderar fel på hudtransplantatet på grund av bildandet av ett hematom under transplantatet, postoperativt hematom som förhindrar transplantatet från att få tillräcklig näring, rektal perforering och fistelbildning. Patienter med tidigare vaginal- eller perinealkirurgi har högre komplikationsfrekvens.
Sigmoid vaginaplastikproceduren använder ett segment av patientens sigmoidkolon där ena änden dras ned för att bilda en neovagina medan den andra änden är förseglad och bildar en blind påse. Komplikationer inkluderar förträngning av slidan (stenos) och försvagning av bäckenbottenmuskler och ligament som inte kan stödja livmodern (livmoderframfall). Eftersom användningen av dilatatorer inte krävs för sigmoid vaginoplastik, gynnas denna behandling framför McIndoe-proceduren.
Dietylstilbestrol och klass VII anomalier
Dietylstilbestrol (DES) var ett syntetiskt östrogentillskott som introducerades 1938 för att minska missfall under första trimestern genom att förbättra den östrogenberoende follikelfasen och implantation av blastocyster . DES är en känd teratogen , genom att korsa placentan stör DES organogenesen genom att desorganisera livmodermuskellager vilket orsakar felaktig utveckling av livmoder- och livmoderrörsövergångar. Detta förhindrar normal kolumnformig cilierad cellbildning av det vaginala epitelet och reabsorption av vaginala körtlar. När det absorberas bryts DES ned för att producera en övergående kinonliknande reaktiv mellanprodukt som förändrar normal genfunktion hos HOX och WNT, vilket påverkar differentieringen av mulleriankanalerna. In utero DES-exponering har dessutom kopplats till epigenetiska förändringar som är ansvariga för uterina anomalier såsom dysreglering av homeobox-genen HOXA10 genom hypermetylering av HOXA10 , vilket förändrar långsiktigt uttryck av gener som kontrollerar livmoderns organogenes.
DES är också en hormonstörande substans (EDC) som förändrar normala hormonsvar som krävs för utveckling av reproduktionsorganen hos foster. En dos-respons-association för DES har inte fastställts men ett samband med exponeringstiden in utero tyder på att exponering för DES vid ett visst embryologiskt stadium leder till ökad känslighet för mullerian anomalier.
Kvinnliga foster som exponeras för DES in utero (DES-döttrar) har abnormiteter i utvecklingen i tre områden av mulleriankanalen, nämligen i deras livmoder , livmoderhals och vagina . DES uterina anomalier inkluderar hypoplastisk livmoder (liten livmoder), T-formad livmoderhåla och förträngningar av endometriehålan. DES uterina anomalier varierar i omfattning i olika raser, med foster av afroamerikanska honor som är mer benägna att utveckla myom under organogenesen. DES cervikala och vaginala anomalier inkluderar hypoplasi, krage och huva missbildning av slidan och livmoderhalsen och ses hos 20 % av kvinnorna som exponeras för DES.
Epidemiologi
Prevalensen av vaginal agenesis eller klass I uterina anomalier är 1:5000 levande födda kvinnor globalt. Den vanligaste formen av vaginal agenesi är Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) syndrom och resulterar i medfödd aplasi eller hypoplasi av mullerian-härledda strukturer. MRKH syndrom står för 5% till 10% av alla mullerian anomalier. Medan septate uterus eller klass II livmoderanomalier står för 3% till 7% av alla mullerian anomalier. Prevalensen av mullerian anomalier skiljer sig också inom den kvinnliga befolkningen, som förekommer hos 5,5 % av den allmänna befolkningen, 8 % hos sterila kvinnor och 13,3 % hos kvinnor med en historia av missfall.
Patogenes
Det mänskliga kvinnliga reproduktionssystemet består av könskörtlarna , yttre könsorgan och Mullerian-kanalsystemet . Inledningsvis i embryot finns både Wolffian (mesonephric) och Mullerian (paramesonephric) kanalerna, där utvecklingen av Wolffian kanalerna ger upphov till den manliga reproduktionskanalen och utvecklingen av Mullerian kanalerna ger upphov till den kvinnliga reproduktionskanalen. Dessa kanaler är identiska fram till ungefär vecka 6 av embryonal utveckling . Hos män undertrycker den könsbestämmande region Y ( SRY )-genen på Y-kromosomen utvecklingen av Mullerian-kanalen genom att initiera produktionen av anti-Mullerian-hormon av Sertoli-cellerna i testikeln . Mulleriska kanalerna utvecklas endast i frånvaro av anti-Mullerian hormon, där Wolffian kanalerna går tillbaka. [ citat behövs ]
Utvecklingen av det kvinnliga fortplantningsorganet börjar vid ungefär vecka 8 av embryonal utveckling, och utvecklingen av Mullerian-kanalsystemet är vanligtvis avslutat i slutet av den första trimestern . Mulleriska kanalerna utvecklas för att ge upphov till äggledarna , livmodern , livmoderhalsen och de övre två tredjedelarna av slidan . Äggstockarna är inte en del av det mullerska systemet och härrör från ursprungliga könsceller , som utvecklas vid könsryggen .
Bildandet av den kvinnliga fortplantningskanalen via Mullerian-kanalerna har 3 distinkta stadier. En mängd Mullerian anomalier kan uppstå om någon av dessa processer stoppas eller försämras.
Det första steget i utvecklingen av mulleriska kanaler är organogenes , där båda mulleriska kanalerna bildas. Om bildandet av Mullerian-kanalerna försämras eller inte inträffar kan detta ge upphov till livmoder-, cervikal- och/eller vaginal hypoplasi eller agenesi . Mullerian agenesis , även känd som Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser ( MRKH ) syndrom, resulterar i medfödd frånvaro av slidan eller livmodern. Kvinnor med MRKH- syndrom uppvisar vanligtvis primär amenorré , där menstruationen inte inträffar vid 16 års ålder. I det första utvecklingsstadiet är det också möjligt att endast en Mullerian-kanal utvecklas, vilket ger upphov till ett enda livmoderhorn (unicornuate uterus ) ). Unicornuate livmoder utvecklas vanligtvis på höger sida, även om orsaken till denna preferens fortfarande är svårfångad.
Det andra stadiet av Mullerian duct utveckling innebär sammansmältning av den nedre delen av kanalerna för att bilda livmodern, livmoderhalsen och de övre två tredjedelarna av slidan. Den överlägsna delen av Mullerian-kanalerna smälter inte samman och bildar vänster och höger äggledare. Störningar i detta utvecklingsstadium kan resultera i didelphys eller bicornuate uteri anomalier. I både didelphys och bicornuate livmoder resulterar icke-fusionen av Mullerian-kanalerna i två distinkta livmoderhålor .
Det tredje och sista stadiet av Mullerian duct utveckling är septal resorption. Efter att de nedre Mullerian-kanalerna smälter, lämnas en central septum kvar, och denna skiljevägg måste elimineras för att ge upphov till en enda livmoderhåla , livmoderhalskanal och slidkanal . Defekter i septal resorption kan ge en septat uterus eller bågformad livmoder , där septum delar livmoderhålan. Mer än 50 % av kvinnorna med rapporterade Mullerian anomalier har septate uteri. Det är vanligt att andra utvecklingsdefekter uppstår i samband med Mullerian anomalier, inklusive njur-, skelett-, hörsel- och hjärtavvikelser.
Orsaker
Orsakerna till Mullerian anomalier är inte väl förstådda. Etiologin för denna medfödda sjukdom kan vara multifaktoriell, med genetik , socioekonomiska faktorer och geografiska faktorer som spelar en roll i dysfunktionell Mullerian-kanalutveckling. Mulleriska anomalier uppstår troligen tidigt i utvecklingen, eftersom den medfödda störningen ofta uppstår i samband med njur- och anorektala störningar.
Vanligtvis har kvinnor med Mullerian abnormiteter en normal kvinnlig karyotyp (46, XX). De flesta fall av Mullerian anomalier inträffar sporadiskt, med fall av familjär arvsmönster är mindre vanliga. Den genetiska komponenten av sjukdomen följer klassiskt ett autosomalt dominant mönster, med varierande hastigheter för genotypiskt uttryck.
WNT4-signalering
WNT4 är en gen som har en avgörande roll i embryonal utveckling, särskilt för att säkerställa normal bildning av det kvinnliga reproduktionssystemet, njurarna och flera endokrina organ. Wnt4- genvägen främjar kvinnlig sexuell differentiering , samtidigt som den undertrycker manlig sexuell differentiering. Möss som saknar Wnt4 visar androgenisering, närvaron av Wolffian-kanaler och frånvaro av Mullerian-kanaler. Denna effekt återspeglas i människor, där mutationer i WNT4-genen har observerats hos patienter med MRKH-syndrom, som uppvisar hyperandrogenism . Mutationer i WNT4-genen är inte alltid närvarande hos individer med Mullerian-anomalier eller MRKH-syndrom, men WNT4-genen är den enda genen som har varit tydligt inblandad i MRKH.
TP63
TP63 är ett tumörprotein som kodas av EMX2 -genen, som uttrycks i livmodern och vaginalt epitel . TP63-proteinet krävs för epitelial differentiering under Mullerian-kanalens utveckling in utero , genom att främja transkriptionen av särskilda gener. EMX2-mutationer resulterar i ofullständig Mullerian-fusion. Vissa kvinnor med unicornuate livmoder uppvisar mutant EMX2 och signifikant minskat uttryck av TP63, vilket implicerar TP63 i fusionsstadiet av Mullerian utveckling.
Dietylstilbestrol (DES)
DES är ett syntetiskt icke-steroidalt östrogen som användes under 1940–1971 för att förhindra för tidiga födslar , missfall och andra graviditetskomplikationer . Användningen av DES avbröts efter att det konstaterats att cirka 69 % av kvinnorna som exponerades för DES in utero hade uterina abnormiteter. DES har märkts som teratogen eftersom det resulterar i missbildning av embryot. DES är mer potent än steroidöstrogen och binder till cytosoliska receptorer efter att ha passerat placentan . DES metaboliseras inte lika snabbt som endogent östrogen . DES förblir bundet till cytosoliska receptorer under en längre tid. Den förlängda bindningstiden för DES och den efterföljande förlängda aktiveringen av dess besläktade receptorer har föreslagits störa Mullerian utveckling, vilket resulterar i uterina abnormiteter. Exponering för DES inducerade flera uterina abnormiteter inklusive förträngningsband, hypoplasticitet i livmoderhålan och oregelbundna gränser. Kvinnor som exponerats för denna teratogen in utero uppvisade oftast en T-formad livmoder , vilket resulterade i ökade frekvenser av utomkvedshavandeskap , spontana aborter och en generellt ökad risk för negativa graviditetsresultat.
Inverkan på fertilitet och graviditet
Incidensen av individer med Mullerian anomalier är dubbelt så hög i den infertila befolkningen än i den fertila befolkningen. Kvinnor som upplever vissa obstetriska komplikationer har vanligtvis problem med att upprätthålla en hel graviditet snarare än problem med befruktningen . På grund av felaktig utveckling av livmodern och äggledarna kan graviditeter hos kvinnor med Mullerian-anomalier resultera i spontana aborter , för tidig födsel , intrauterin tillväxtbegränsning , perinatal dödlighet , placentabortfall och andra felaktigheter.
Framsteg i epidemiologin av Mullerian anomalier har resulterat i tidigare diagnos och behandling. Livmoderobstruktioner kan repareras kirurgiskt eller hanteras för att resultera i framgångsrika perinatala resultat.
Normal ovariefunktion avbryts inte hos kvinnor med Mullerian-avvikelser och kvinnor med anomali har kunnat använda assisterad reproduktionsteknologi och en graviditetsbärare för att öka chansen till framgångsrika reproduktionsresultat.
Att behålla graviditeten
Fysiologiska förändringar som inträffar i samband med Mullerian anomalier förklarar varför vissa kvinnor med sjukdomen upplever svårigheter att behålla graviditeten. Dessa fysiologiska förändringar inkluderar nedsatt blodflöde till livmodern, låg livmodermuskelmassa och otillräcklig livmoderhals.
Ett otillräckligt flöde av blod till livmodern skulle äventyra näringstillförseln till fostret och avlägsnandet av avfall från fostret, och detta kan förklara den ökade förekomsten av låg fostervikt ( intrauterin tillväxtbegränsning ) och spontana aborter hos kvinnor med Mullerian-avvikelser. Kvinnor med anomalier som didelphys och bicornuate uteri uppvisar en minskad livmoderstorlek och efterföljande lägre muskelmassa. En minskad livmoderkapacitet minskar sannolikheten för att fostret ska nå en fulltidsutveckling på grund av rumsliga begränsningar, vilket förklarar den högre andelen för tidigt födda födslar som observerats hos kvinnor med Mullerian anomalier. [ citat behövs ]
Graden i vilken Mullerian anomali försämrar reproduktionspotentialen hos en kvinna varierar mellan individer och beror på typen av anomali och dess svårighetsgrad. Kvinnor med mindre fusionsdefekter såsom bågformad livmoder och septat livmoder tenderar att ha en lägre risk för aversivt graviditetsutfall, jämfört med patienter med större fusionsdefekter, såsom unicornuate uteri, bicornuate uteri och didelphys uteri. Kvinnor med svår agenesi och/eller hypoplasi , såsom vid MRKH- syndrom, har en ökad risk för dåliga reproduktionsresultat utan kirurgiskt ingrepp.
Assisterad reproduktionsteknologi
Kvinnor med Mullerian anomalier använder ofta assisterad reproduktionsteknologi som provrörsbefruktning (IVF), intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) och embryoöverföring (ET) och/eller en graviditetsbärare . Jämfört med individer utan uterina anomalier uppvisar kvinnor med Mullerian anomalier inga skillnader i antal producerade folliklar, antal oocyter som hämtas eller nivåer av östrogen som produceras. Den normala follikelfunktionen, oocytpopulationen och östrogennivåerna hos kvinnor med Mullerian anomalier uppstår eftersom normal ovariefunktion inte äventyras i sjukdomen.
Hos patienter med uterina anomalier kan det finnas en chans att endometriehålan kan äventyras, så att implantation efter IVF inte alltid leder till en framgångsrik graviditet. Om en individ har en minskad sannolikhet för effektiv implantation kan en graviditetsbärare utses för att öka chansen för en lyckad graviditet.
Kvinnor som har enhörning i livmodern kan ha en ökad risk för spontana aborter , för tidig förlossning och för tidig förlossning , medan individer med enhörning i livmodern kan löpa risk för utomkvedshavandeskap . Dessa risker kan minimeras om assisterad reproduktionsteknik används.
Att korrigera anomalien innan assisterad befruktningsteknik påbörjas kan öka möjligheten till reproduktionsframgång genom att öka chansen för implantation och minska sannolikheten för komplikationer som uppstår efter graviditeten. En högre frekvens av framgångsrika graviditeter observeras hos kvinnor med septat livmoder när septum opereras före implantation av embryot.