WNT4

WNT4-
identifierare
	, SERKAL, WNT-4, Wnt-familjemedlem 4
externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS n/a
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

WNT4 är ett utsöndrat protein som hos människor kodas av Wnt4 -genen, som finns på kromosom 1. Det främjar kvinnlig könsutveckling och hämmar manlig könsutveckling. Funktionsbortfall kan få allvarliga konsekvenser, såsom könsförändringar mellan kvinnor och män.

Fungera

WNT - genfamiljen består av strukturellt relaterade gener som kodar för utsöndrade signalproteiner. Dessa proteiner har varit inblandade i onkogenes och i flera utvecklingsprocesser, inklusive reglering av cellöde och embryogenes .

Graviditet

WNT4 är inblandad i ett par drag av graviditet som ett nedströmsmål för BMP2 . Till exempel reglerar det endometrial stromacellproliferation, överlevnad och differentiering. Dessa processer är alla nödvändiga för utvecklingen av ett embryo. Ablation hos honmöss resulterar i subfertilitet, med defekter i implantation och decidualisering . Till exempel finns det en minskning av känsligheten för progesteronsignalering . Vidare postnatal uterin differentiering av en minskning av körtelantalet och stratifieringen av det luminala epitelet.

Sexuell utveckling

Tidiga könskörtlar

Könskörtlar uppstår från förtjockning av coelomiskt epitel , som först uppträder som flera celllager. De förbinder sig senare till könsbestämning och blir antingen kvinnor eller män under normala omständigheter. Oavsett kön behövs dock WNT4 för cellproliferation. Hos mus gonader har det upptäckts endast elva dagar efter befruktningen . Om de har brist på XY-möss finns det en fördröjning i Sertoli-celldifferentieringen . Dessutom finns det försening i bildandet av könsband. Dessa problem kompenseras vanligtvis för vid födseln.

WNT4 interagerar också med RSPO1 tidigt i utvecklingen. Om båda har brist på XY-möss är resultatet mindre uttryck av SRY och nedströmsmål. Dessutom minskar mängden SOX9 och defekter i vaskularisering hittas. Dessa händelser resulterar i testikelhypoplasi . Manlig till kvinnlig könsomkastning sker dock inte eftersom Leydig-celler förblir normala. De upprätthålls av steroidogena celler, som nu inte är undertryckta.

Äggstockar

WNT4 krävs för kvinnlig könsutveckling. Vid utsöndring binder det till Frizzled-receptorer , vilket aktiverar ett antal molekylära vägar. Ett viktigt exempel är stabiliseringen av β-catenin, vilket ökar uttrycket av målgener. Till exempel är TAFIIs 105 nu kodad, en subenhet av det TATA-bindande proteinet för RNA-polymeras i äggstocksfollikelceller . Utan det har honmöss små äggstockar med mindre mogna folliklar. Dessutom är produktionen av SOX9 blockerad. Hos människor undertrycker WNT4 också 5-α-reduktasaktivitet , som omvandlar testosteron till dihydrotestosteron . Externa manliga könsorgan bildas därför inte. Dessutom bidrar det till bildandet av Müller-kanalen , en föregångare till kvinnliga reproduktionsorgan.

Manlig sexuell utveckling

Frånvaron av WNT4 krävs för manlig könsutveckling. FGF- signalering undertrycker WNT4 och verkar i en frammatningsslinga som utlöses av SOX9 . Om denna signalering är bristfällig hos XY-möss, är kvinnliga gener oförtryckta. Utan FGFR2 finns det en partiell könsomkastning. Utan FGF9 finns det en fullständig könsomvändning. Båda fallen räddas dock genom en WNT4-radering. I dessa dubbla mutanter är de resulterande somatiska cellerna normala.

Njurar

WNT4 är avgörande för nefrogenes. Det reglerar njurtubuli- induktion och mesenkymal till epitelial transformation i den kortikala regionen. Dessutom påverkar det märgstromans öde under utvecklingen. Utan det reduceras α-aktin i glatt muskulatur markant. Denna händelse orsakar pericytbrist runt kärlen, vilket leder till en defekt i mognad. WNT4 fungerar förmodligen genom att aktivera BMP4 , en känd differentieringsfaktor för glatta muskler.

Muskler

WNT4 bidrar till bildandet av den neuromuskulära övergången hos ryggradsdjur. Uttrycket är högt under skapandet av första synaptiska kontakter, men nedregleras därefter. Dessutom orsakar förlust av funktion en 35-procentig minskning av antalet acetylkolinreceptorer . Överuttryck orsakar dock en ökning. Dessa händelser förändrar fibertypssammansättningen med produktionen av långsammare fibrer. Slutligen MuSK receptorn för WNT4, aktiverad genom tyrosinfosforylering . Den innehåller en CRD-domän som liknar Frizzled-receptorer .

Lungor

WNT4 är också associerat med lungbildning och har en roll i bildandet av andningssystemet . När WNT4 slås ut är det många problem som uppstår i lungutvecklingen. Det har visat sig att när WNT4 slås ut minskar de bildade lungknopparna i storlek och spridningen har avsevärt minskat vilket orsakar underutvecklad eller ofullständig utveckling av lungorna. Det orsakar också trakeala abnormiteter eftersom det påverkar bildningen av trakeal broskring. Slutligen påverkar frånvaron av WNT4 också uttrycket av andra gener som fungerar i lungutvecklingen såsom Sox9 och FGF9 .

Klinisk signifikans

Brist

Huvudartikel: WNT4-brist

Flera mutationer är kända för att orsaka förlust av funktion i WNT4. Ett exempel är en heterozygot C till T-övergång i exon 2. Detta orsakar en arginin till cysteinsubstitution vid aminosyraposition 83, en konserverad plats. Bildandet av olagliga sulfidbindningar skapar ett felveckat protein, vilket resulterar i förlust av funktion. Hos XX människor kan WNT4 nu inte stabilisera β-catenin . Dessutom undertrycks inte steroidogena enzymer som CYP17A1 och HSD3B2 , vilket leder till en ökning av testosteronproduktionen . Tillsammans med detta androgenöverskott har patienterna inga livmoder. Andra Mülleriska abnormiteter hittas dock inte. Denna störning skiljer sig därför från det klassiska Mayer-Rokitansky-Kuster-Hausers syndrom .

SERKAL syndrom

En störning av WNT4-syntesen hos XX-människor ger SERKAL-syndrom . Den genetiska mutationen är en homozygot C till T-övergång vid cDNA-position 341. Detta orsakar en alanin till valin-restersubstitution vid aminosyraposition 114, en plats som är mycket konserverad i alla organismer, inklusive zebrafisk och Drosophila . Resultatet är förlust av funktion, vilket påverkar mRNA-stabiliteten. I slutändan orsakar det kvinnligt till manligt könsförändring.

Mayer-Rokitansky-Kuster-Hausers syndrom

WNT4 har tydligt varit inblandad i den atypiska versionen av Mayer-Rokitansky-Kuster-Hausers syndrom som har hittats hos XX människor. En genetisk mutation orsakar substitution av leucin till prolinrester vid aminosyraposition 12. Denna förekomst minskar de intranukleära nivåerna av β-catenin. Dessutom tar det bort hämningen av steroidogena enzymer som 3β-hydroxisterioddehydrogenas och 17α-hydroxylas. Patienter har vanligtvis livmoderhypoplasi, som är förknippad med biologiska symtom på androgenöverskott. Dessutom hittas ofta Müllerian abnormiteter.

Vidare läsning

•    Uno S, Zembutsu H, Hirasawa A, Takahashi A, Kubo M, Akahane T, Aoki D, Kamatani N, Hirata K, Nakamura Y (augusti 2010). "En genomomfattande associationsstudie identifierar genetiska varianter i CDKN2BAS-lokuset associerat med endometrios på japanska". Naturgenetik . 42 (8): 707–10. doi : 10.1038/ng.612 . PMID 20601957 . S2CID 205356736 .
•    Kvell K, Varecza Z, Bartis D, Hesse S, Parnell S, Anderson G, Jenkinson EJ, Pongracz JE (maj 2010). Hansen IA (red.). "Wnt4 och LAP2alpha som pacemakers av tymus epitelial senescens" . PLOS ETT . 5 (5): e10701. Bibcode : 2010PLoSO...510701K . doi : 10.1371/journal.pone.0010701 . PMC 2872673 . PMID 20502698 .
•   Kuulasmaa T, Jääskeläinen J, Suppola S, Pietiläinen T, Heikkilä P, Aaltomaa S, Kosma VM, Voutilainen R (oktober 2008). "WNT-4 mRNA uttryck i humana binjurebarktumörer och odlade binjureceller". Hormon- och metabolisk forskning . 40 (10): 668–73. doi : 10.1055/s-2008-1078716 . PMID 18553255 .
•   Philibert P, Biason-Lauber A, Rouzier R, Pienkowski C, Paris F, Konrad D, Schoenle E, Sultan C (mars 2008). "Identifiering och funktionell analys av en ny WNT4-genmutation bland 28 tonårsflickor med primär amenorré och mülleriska kanalavvikelser: en fransk samarbetsstudie" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 93 (3): 895–900. doi : 10.1210/jc.2007-2023 . PMID 18182450 .
•    Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR , Christensen K, Boyles AL, Daack-Hirsch S, Nguyen TT, Christiansen L, Lidral AC, Murray JC (juli 2010). Reitsma PH (red.). "Maternal gener och ansiktsspalt hos avkomma: en omfattande sökning efter genetiska associationer i två populationsbaserade spaltstudier från Skandinavien" . PLOS ETT . 5 (7): e11493. Bibcode : 2010PLoSO...511493J . doi : 10.1371/journal.pone.0011493 . PMC 2901336 . PMID 20634891 .
•   Ravel C, Lorenço D, Dessolle L, Mandelbaum J, McElreavey K, Darai E, Siffroi JP (april 2009). "Mutationsanalys av WNT-genfamiljen hos kvinnor med Mayer-Rokitansky-Kuster-Hausers syndrom" . Fertilitet och sterilitet . 91 (4 Suppl): 1604–7. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.12.006 . PMID 19171330 .
•    Yerges LM, Klei L, Cauley JA, Roeder K, Kammerer CM, Moffett SP, Ensrud KE, Nestlerode CS, Marshall LM, Hoffman AR, Lewis C, Lang TF, Barrett-Connor E, Ferrell RE, Orwoll ES, Zmuda JM ( december 2009). "High-density association study av 383 kandidatgener för volymetrisk BMD vid lårbenshalsen och ländryggen bland äldre män" . Journal of Bone and Mineral Research . 24 (12): 2039–49. doi : 10.1359/jbmr.090524 . PMC 2791518 . PMID 19453261 .
•    Wan X, Ji W, Mei X, Zhou J, Liu JX, Fang C, Xiao W (februari 2010). Riley B (red.). "Negativ återkopplingsreglering av Wnt4-signalering av EAF1 och EAF2/U19" . PLOS ETT . 5 (2): e9118. Bibcode : 2010PLoSO...5.9118W . doi : 10.1371/journal.pone.0009118 . PMC 2817739 . PMID 20161747 .
•    Memarian A, Hojjat-Farsangi M, Asgarian-Omran H, Younesi V, Jeddi-Tehrani M, Sharifian RA, Khoshnoodi J, Razavi SM, Rabbani H, Shokri F (december 2009). "Variation i WNT-genuttryck i olika subtyper av kronisk lymfatisk leukemi". Leukemi och lymfom . 50 (12): 2061–70. doi : 10.3109/10428190903331082 . PMID 19863181 . S2CID 38835813 .
•   Kelly JM, Kleemann DO, Rudiger SR, Walker SK (december 2007). "Effekter av grad av oocyt-cumulus-komplex och interaktioner mellan kvaliteter på produktionen av blastocyster i ko, tacka och lamm". Reproduktion hos tamdjur = Zuchthygiene . 42 (6): 577–82. doi : 10.1111/j.1439-0531.2006.00823.x . PMID 17976063 .
•    Flahaut M, Meier R, Coulon A, Nardou KA, Niggli FK, Martinet D, Beckmann JS, Joseph JM, Mühlethaler-Mottet A, Gross N (juni 2009). "Wnt-receptorn FZD1 förmedlar kemoresistens vid neuroblastom genom aktivering av Wnt/beta-catenin-vägen" . Onkogen . 28 (23): 2245–56. doi : 10.1038/onc.2009.80 . PMID 19421142 . S2CID 205531490 .
•   Altchek A, Deligdisch L (juni 2010). "Den ouppskattade Wnt-4-genen". Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology . 23 (3): 187–91. doi : 10.1016/j.jpg.2009.10.001 . PMID 20060343 .
•   Yoshida T, Kitaura H, Hagio Y, Sato T, Iguchi-Ariga SM, Ariga H (april 2008). "Negativ reglering av Wnt-signalen av MM-1 genom att hämma uttrycket av wnt4-genen". Experimentell cellforskning . 314 (6): 1217–28. doi : 10.1016/j.yexcr.2008.01.002 . PMID 18281035 .
•   O'Shaughnessy PJ, Baker PJ, Monteiro A, Cassie S, Bhattacharya S, Fowler PA (december 2007). "Utvecklingsförändringar i humant fetalt testikelcellantal och budbärarribonukleinsyranivåer under andra trimestern" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 92 (12): 4792–801. doi : 10.1210/jc.2007-1690 . PMID 17848411 .
•   Vainio SJ (2003). "Nefrogenes reglerad av Wnt-signalering". Journal of Nephrology . 16 (2): 279–85. PMID 12768078 .
•    Christopoulos P, Gazouli M, Fotopoulou G, Creatsas G (november 2009). "Genernas roll i utvecklingen av Mullerian anomalier: var är vi idag?". Obstetrisk & gynekologisk undersökning . 64 (11): 760–8. doi : 10.1097/OGX.0b013e3181bea203 . PMID 19849868 . S2CID 10207018 .
•    Miyakoshi T, Takei M, Kajiya H, Egashira N, Takekoshi S, Teramoto A, Osamura RY (2008). "Uttryck av Wnt4 i humana hypofysadenom reglerar aktivering av den beta-catenin-oberoende vägen". Endokrin patologi . 19 (4): 261–73. doi : 10.1007/s12022-008-9048-9 . PMID 19034702 . S2CID 23734257 .
•   Drummond JB, Reis FM, Boson WL, Silveira LF, Bicalho MA, De Marco L (september 2008). "Molekylär analys av WNT4-genen hos 6 patienter med Mayer-Rokitansky-Küster-Hausers syndrom" . Fertilitet och sterilitet . 90 (3): 857–9. doi : 10.1016/j.fertnstert.2007.07.1319 . PMID 18001722 .
•    Jääskeläinen M, Prunskaite-Hyyryläinen R, Naillat F, Parviainen H, Anttonen M, Heikinheimo M, Liakka A, Ola R, Vainio S, Vaskivuo TE, Tapanainen JS (april 2010). "WNT4 uttrycks i mänskliga foster och vuxna äggstockar och dess signalering bidrar till äggstockscellöverlevnad" ( PDF) . Molekylär och cellulär endokrinologi . 317 (1–2): 106–11. doi : 10.1016/j.mce.2009.11.013 . PMID 19962424 . S2CID 40887874 .
•    Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, Okopnik M, Knopf C, Indelman M, Drugan A, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Choder M, Sprecher E (januari 2008). "SERKAL-syndrom: en autosomal-recessiv störning orsakad av en funktionsförlustmutation i WNT4" . American Journal of Human Genetics . 82 (1): 39–47. doi : 10.1016/j.ajhg.2007.08.005 . PMC 2253972 . PMID 18179883 .
•    Thrasivoulou C, Millar M, Ahmed A (december 2013). "Aktivering av intracellulärt kalcium med flera Wnt-ligander och translokation av β-catenin in i kärnan: en konvergent modell av Wnt/Ca2+ och Wnt/β-catenin-vägar" . Journal of Biological Chemistry . 288 (50): 35651–9. doi : 10.1074/jbc.M112.437913 . PMC 3861617 . PMID 24158438 .

externa länkar

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW inlägg om 46, XY störning av könsutveckling och 46, XY fullständig gonadal dysgenes
• OMIM-poster om 46,XY störning av könsutveckling och 46,XY fullständig gonadal dysgenes

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .