Moroidin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
(8S,9S,12S,15S,18S,21S,27S)-21-[3-(diaminometylidenamino)propyl]-12-(2-metylpropyl)-10,13,16,19,22,25-hexaoxo-9 -{[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-karbonyl]amino}-8,15-di(propan-2-yl)-2,11,14,17,20,23,26,30,32-nonazapentacyklo [16.14.2.1 3,7 .1 29,32 .0 4,33 ]hexatriaconta-1(33),3,5,7(36),29(35),30-hexaen-27-karboxylsyra
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C47H66N14O10 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 987,133 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Moroidin är en biologiskt aktiv förening som finns i växterna Dendrocnide moroides och Celosia argentea . Det är en peptid som består av åtta aminosyror, med ovanliga leucin-tryptofan- och tryptofan-histidin-tvärbindningar som bildar dess två ringar. Moroidin har visat sig vara åtminstone en av flera bioaktiva föreningar som är ansvariga för det smärtsamma sticket av Dendrocnide moroides -växten. Det har också visat antimitotiska egenskaper, specifikt genom hämning av tubulinpolymerisation. Antimitotisk aktivitet ger moroidin potential som ett kemoterapiläkemedel, och denna egenskap i kombination med dess ovanliga kemiska struktur har gjort det till ett mål för organisk syntes .
Strukturera
Moroidin, en bicyklisk oktapeptid, har isolerats från Dendrocnide moroides (även kallad Laportea moroides) och Celosia argentea . Strukturen av moroidin bekräftades 2004 genom röntgenkristallografi . Den innehåller två ovanliga tvärbindningar, en mellan leucin och tryptofan och den andra mellan tryptofan och histidin . Dessa bindningar finns också i en analog familj av föreningar, celogentinerna.
Total syntes
Den totala syntesen av moroidin har ännu inte beskrivits. Partiella synteser inklusive Leu-Trp- och Trp-His-bindningarna har uppnåtts. I sin totala syntes av celogentin C, fick Castle och medarbetare först Leu-Trp-tvärbindningen. Bildandet av denna bindning involverade en intermolekylär Knoevenagel-kondensation följt av radikalkonjugataddition och nitroreduktion . Detta gav en produktblandning av diastereomerer , där huvudprodukten hade den önskade konfigurationen.
Ett andra tillvägagångssätt av Jia och medarbetare använde en asymmetrisk Michael-addition och bromering, en stereoselektiv reaktion som gav en förening med korrekt konfiguration och Leu-Trp-koppling.
Chen och medarbetare visade ett annat stereoselektivt tillvägagångssätt, som kopplade jodotryptofan till 8-aminokinolin genom palladiumkatalys för att ge en enda diastereomer med den önskade Leu-Trp-kopplingen och konfigurationen.
Trp-His tvärbindningen behandlas av Castle och medarbetare, som använde oxidativ koppling av NCS för att bilda CN-kopplingen. För att förhindra överklorering inkuberades NCS med Pro-OBn, som reagerar med NCS för att modulera dess koncentration. Denna metod för tvärbindning av tryptofan och histidin användes i efterföljande totalsyntesansträngningar.
Giftighet
Stickande toxin
Moroidin är en av flera biologiskt aktiva föreningar isolerade från giftet från Dendrocnide moroides , en medlem av brännässlor familjen. Växten lagrar sitt gift i kiseldioxidhår som bryter av vid beröring, levererar toxiner genom huden och framkallar extrem smärta. Moroidin ger också ett liknande smärtsvar när det injiceras subdermalt, så det anses vara delvis ansvarigt för växtens toxicitet. Moroidin-injektioner är dock inte lika potenta som injektioner av råmaterial isolerade från Dendrocnide moroides , vilket tyder på att det finns ytterligare stickande toxiner i giftet.
Antimitotiskt medel
Moroidin har visat sig ha antimitotiska egenskaper, främst genom att hämma polymerisationen av tubulin . Tubulinproteinpolymerer är huvudkomponenten i mikrotubuli . Under mitos bildar mikrotubuli den organiserande strukturen som kallas den mitotiska apparaten , som fångar, riktar in och separerar kromosomerna. Korrekt anpassning och separation av kromosomer är avgörande för att säkerställa att celler delar upp sitt genetiska material lika mellan dotterceller. Underlåtenhet att fästa kromosomer till den mitotiska apparaten aktiverar den mitotiska kontrollpunkten , vilket förhindrar celler från att gå in i anafas för att fortsätta med celldelning. Medel som stör mikrotubuli hämmar därför mitos genom aktivering av denna kontrollpunkt.
Moroidin och dess besläktade föreningar, celogentinerna, hämmar tubulinpolymerisation. Av denna familj är celogentin C den mest potenta ( IC 50 0,8×10 −6 M), och den är mer potent än det antimitotiska medlet vinblastin (IC 50 3,0×10 −6 ). Moroidin har samma styrka som vinblastin. På grund av denna biologiska aktivitet har föreningar i denna familj potential som anti-cancermedel.
Mekanismen för tubulinavbrott är inte känd, men graden av biologisk aktivitet har kopplats till strukturen av den högra ringen som innehåller Trp-His-kopplingen. Moroidin och celogentinerna kan delas in i tre grupper efter strukturell likhet hos högerringen. Celogentin C, den mest potenta föreningen, har en unik högerring som innehåller en prolinrest . Moroidin och dess analoga celogentiner har alla aktivitet jämförbar med vinblastins, och en tredje grupp av celogentiner har alla minskad aktivitet. Däremot har stephanotsyra, en cyklisk förening som endast är analog med den vänstra ringen och som innehåller samma Leu-His-koppling, ingen antimitotisk aktivitet.
Andra antitubulinmedel som används som kemoterapimedel har smärtsamma biverkningar som kallas neuropati när läkemedlen exponeras för vävnad. Även om den exakta mekanismen för orsaken till neuropati är okänd, tros den vara relaterad till nedbrytningen av mikrotubuli, som är väsentliga komponenter i neuroner .