LECT2
| LECT2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare , chm-II, chm2, kemotaxin 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| härledd | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| från leukocytceller | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Leukocytcellshärledd kemotaxin-2 ( LECT2 ) är ett protein som först beskrevs 1996 som en kemotaktisk faktor för neutrofiler , dvs. det stimulerade mänskliga neutrofiler att röra sig riktat i ett in vitro- analyssystem. Proteinet detekterades i och renades från kulturer av fytohemagglutinin -aktiverade humana T-cellsleukemi SKW-3-celler. Efterföljande studier har definierat LECT2 som ett hepatokin , dvs ett ämne som görs och släpps ut i cirkulationen av leverhepatocytceller som reglerar funktionen hos andra celler: det är ett hepatocythärlett, hormonliknande signalprotein.
LECT2 har upptäckts i blodet och andra vävnader i ett brett spektrum av djurarter från zebrafisk till människa. Dessutom förändras dess nivåer i dessa vävnader ofta som en funktion av olika sjukdomar. Dessa fynd tyder på att LECT är ett evolutionärt konserverat protein, har en eller flera viktiga funktioner och kan vara involverat i olika sjukdomar. LECT2:s relationer till dessa sjukdomar kräver dock mycket ytterligare studier innan de kan betraktas som etablerade och kliniskt användbara. Ett undantag från detta är dock dess bevisade roll vid amyloidos . LECT2 är en av de vanligaste orsakerna till systemisk (i motsats till lokaliserad) amyloidos i Nordamerika såväl som vissa andra etniskt rika platser.
LECT2 och dess gen, LECT2 , är för närvarande områden av aktiv forskning som försöker implicera dem som bidragsgivare till, markörer för närvaron av och/eller prognostiska indikatorer för svårighetsgraden av inte bara amyloidos utan även artros , reumatoid artrit och andra typer av inflammationsrelaterade störningar; det metabola syndromet och diabetes ; och olika typer av leversjukdomar.
Gen
Den humana LECT2-genen, LECT2 , är belägen på den långa, dvs "q", armen av kromosom 5 vid position q31.1 (noterad som 5q31.1). Denna plats är nära flera immunmodulerande gener inklusive interleukin 3, 5 och 9 och granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor . LECT2 bevaras i zebrafisk, kyckling, råtta, mus, ko. hund, Rhesusapa och schimpans. Human LECT2 består av 4 exoner , 3 introner och ~8 000 baspar . Genen har många enstaka nukleotidvarianter såväl som andra variationer, av vilka några har associerats med mänskliga sjukdomar. Human LECT2 har flera olika transkriptionella initieringar och koder för ett mRNA som består av 1 000 till 1 300 ribonukleotider . mRNA för LECT2 uttrycks i hög grad i levervävnad och uttrycks vid mycket lägre nivåer i ett stort antal andra vävnader.
Protein
Human LECT2 är ett utsöndrat protein på 16 kilodalton . Det utsöndrade proteinet består av 133` aminosyror (mus Lect2 består av två varianter, ett typiskt protein på 151 aminosyror och ett atypiskt protein på 132 aminosyror). Dess struktur liknar den för M23-familjen av metalloendopeptidaser . Till skillnad från denna familj av peptidaser har LECT2 emellertid inte visat sig ha enzymatisk aktivitet och verkar inte dela några funktioner med M23 metalloendopeptidaser.
LECT2-protein är brett uttryckt i vaskulära vävnader, glatta muskelceller , adipocyter , cerebrala neuroner , apikala skivepitel , bisköldkörtelvävnader , epitelcellerna i svett och talgkörtlar , Hassall-kroppar och monocyter . När dessa celler eller vävnader utsätts för inflammatoriska, fibrotiska och andra förolämpningar, minskar de vanligtvis deras uttryck av LECT2. Leverhepatocyten anses vara källan till LECT2 som cirkulerar i blodet . Emellertid är dess uttryck i dessa celler extremt lågt eller omöjligt att detektera även om dessa celler uttrycker mycket höga nivåer av LECT2-mRNA. Detta innebär att hepatocyter utsöndrar LECT2 nästan omedelbart efter att de gjort det. Genom att använda mycket känsliga metoder kan LECT2-protein även detekteras vid låga nivåer i endotelcellerna i leverartärer och vener inklusive centrala vener . Flera celltyper eller vävnader, t.ex. osteoblaster , kondrocyter , hjärtvävnad, gastrointestinala glatta muskelceller och epitelceller i vissa vävnader uttrycker normalt inte LECT2 men gör det under en mängd olika sjukdomstillstånd.
Sjukdomsföreningar
LECT2 amyloidos
LECT2 amyloidos (ALECT2) var den tredje vanligaste (~3% av totalt) orsaken till amyloidos i en serie på >4 000 individer som studerades vid Mayo Clinic i USA. LECT2 amyloidos har dock en stark etnisk fördom, som drabbar särskilt mexikaner och i mindre utsträckning icke-mexikanska latinamerikaner. Hispanics gjorde ett viktigt bidrag till Mayo Clinics frekvens av LECT2 amyloidos. LECT2-amyloidos har också en ökad förekomst hos Punjabis, Sydasiater, First Nations- folk i British Columbia, indianer och egyptier. Hos egyptier är LECT2 den näst vanligaste orsaken till renal amyloidos, och står för nästan 31 % av alla fall. LECT2-amyloidos är sannolikt en mycket mindre vanlig orsak till systemisk amyloidos i populationer som innehåller färre antal individer från de citerade etniska grupperna. Å andra sidan representerar LECT2-amyloidos en viktig men för närvarande mycket underkänd orsak till kronisk njursjukdom i de citerade etniska grupperna och, möjligen, andra etniska grupper som ännu inte har fastställts.
Det har upprepade gånger visat sig att blotta närvaron av LECT2 amyloidvävnadsavlagringar inte nödvändigtvis indikerar närvaron av LECT2 amyloidossjukdom. Till exempel obduktionsstudier att upp till 3,1 % av latinamerikaner har dessa avlagringar i sina njurar men ingen historia av tecken eller symtom som kan tillskrivas LECT2 amyloidos. Detta fynd tyder på att LECT2 amyloidos och dess etniska fördomar återspeglar flera dåligt förstådda faktorer.
Patofysiologi
Även om patogenesen för LECT2-amyloidos är oklar, kan det intakta LECT2-proteinet ha en tendens att vika sig onormalt och därigenom bilda olösliga fibriller som deponeras i vävnader. Det har föreslagits att individer med sjukdomen har en ökning i LECT2-produktion och/eller en minskning av LECT2- katabolism (dvs. nedbrytning) vilket leder till dess vävnadsavlagring. Det verkar dock finnas tydliga genetiska variationer som leder till LECT2-vävnadsavsättning. Medan studier hittills inte har lyckats få bevis för LECT2 -genmutationer i sjukdomen, är de flesta fall som undersökts i USA associerade med en speciell homozygot enkelnukleotidpolymorfism (dvs. SNP) i LECT2 -genen. Denna SNP förekommer i exon 3 vid kodon 58 av genen, innehåller en guanin snarare än adenin nukleotid på detta ställe, och kodar följaktligen för aminosyran valin snarare än isoleucin . Det föreslås även om det ännu inte är bevisat att denna Val58Ile -variant av LECT2 har en benägenhet att vika sig onormalt och därför avlagringar i vävnader. Val58Ile LECT2-varianten är vanlig hos latinamerikaner och verkar vara orsaken till deras höga förekomst av LECT2-amyloidos. Icke desto mindre uppvisar inte alla homozygota bärare av varianten någonsin LECT2-amyloidos.
En andra SNP som ofta finns hos mexikaner uppträder vid kodon 172 av LECT2-genen . Denna variant är homozygot för en G-nukleotid vid denna kodonposition och har associerats med en ökad förekomst av LECT2-amyloidos. En anledning till denna förening har ännu inte föreslagits.
Presentation
LECT2 amyloidos uppträder med njursjukdom som i allmänhet är långsamt progressiv och vid tidpunkten för presentationen är av varierande svårighetsgrad, allt från tidiga fynd av proteinuri eller små förhöjningar av ureakväve och/eller kreatinin i blodet till fynd av njursjukdom i slutstadiet . Vid presentationen är många individer äldre och lider av allvarlig njurfunktion. De kan ha histologiska tecken på LECT2-amyloidavlagring i lever, lunga, mjälte, njure och binjurar och visar sällan några symtom eller tecken som kan tillskrivas dysfunktion i dessa organ. Till skillnad från många andra former av systemisk amyloidos har LECT2-deposition inte rapporterats deponeras i myokardiet eller hjärnan hos drabbade individer. Sålunda manifesteras LECT2-amyloidos, även om den klassificeras som en form av systemisk amyloidos, nästan uteslutande kliniskt som renal amyloidos.
Diagnos
LECT-amyloidos diagnostiseras av två fynd: a) histologiska bevis på kongorött färgningsmaterial avsatt i de interstitiella, mesangiala, glomerulära och/eller vaskulära områdena av njuren och b) identifieringen av dessa avlagringar som huvudsakligen innehållande LECT2 som identifierats av proteomik metoder. Njurbiopsi visar närvaron av LECT2-baserad amyloid främst i njurbarkens interstitium, glomeruli och arterioler.
Behandling
Det finns för lite erfarenhet av behandling av LECT2 amyloidos (ALECT2) för att kunna fastställa rekommendationer. Det finns ingen rekommenderad specifik behandling för LECT2 amyloidos förutom stöd för njurfunktion och dialys . Det är viktigt att noggrant diagnostisera ALECT2-baserad amyloidsjukdom för att undvika behandling av andra former av amyloidos.
Prognos
Baserat på studier utförda i USA är prognosen för individer med LECT2 amyloidos bevakad, särskilt eftersom de är äldre och deras njursjukdom vanligtvis är långt framskriden vid presentationstillfället.
Reumatism
Studier utförda i en musmodell av reumatoid artrit indikerar att LECT2-proteinet undertrycker den inflammatoriska komponenten av denna sjukdom. I mänskliga studier har Val58Ile-varianten av LECT2-proteinet som har associerats med utvecklingen av LECT2-amyloidos hos latinamerikaner också associerats med reumatoid artrit. Det vill säga, individer som är homozygota för genen som gör Val58Ile-varianten av LECT2 har en liten men signifikant ökning av både incidensen och svårighetsgraden av denna sjukdom baserat på en studie utförd i Japan. En ökning av svårighetsgraden och ledförstörelsen av reumatoid artrit hos människor bekräftades i en separat studie utförd i Tyskland. Dessa studier tyder på att LECT2 normalt fungerar för att undertrycka utvecklingen och/eller svårighetsgraden av human reumatoid artrit och att Val58Ile-varianten av LECT2 är mindre effektiv för att göra det.
Artros
I en modell av artros utvecklade möss som hade brist på LECT2 med hjälp av en gen-knockout -metod allvarligare artros inducerad av anti-typ II kollagenantikroppar och lipopolysackarid . Effekten vändes genom att administrera humant LECT2 till djuren. En studie utförd i Japan fann att uttrycksnivåerna av LECT2 var signifikant högre i brosk hos artrospatienter än hos kontrollpatienter, vilket tyder på att LECT2 kan vara en användbar biomarkör för sjukdomen.
Sepsis
I musmodeller av bakteriell sepsis orsakad av E. coli , P. aeruginosa och ligering följt av punktering av blindtarmen, förbättrade administreringen av humant LECT2 överlevnaden. LECTT2 verkade genom att direkt stimulera CD209 -receptorn på musmakrofager och mobiliserade därigenom deras skyddande funktioner. Knockout av Lect2 -genen hos möss ökar dödligheten orsakad av stafylokock enterotoxin A; mänsklig LECT2 minskade denna moralförhöjning. Blodnivåer av LECT2 hos patienter som lider av bakteriell sepsis korrelerade omvänt med svårighetsgraden av systemisk inflammation, vilket tyder på att LECT2-blodnivåer kan vara en tillförlitlig diagnostisk indikator på mänskliga inflammatoriska sjukdomar.
Diabetes
Borttagning av Lect2 -genen hos möss förbättrar perifert glukosinträde i vävnader. Dessa studier tyder på att mus Lect2 undertrycker insulinsignalering i skelettmuskulaturen men inte fett- eller levervävnader hos möss med Lect2-brist och därmed kan bidra till utvecklingen av insulinresistens . I själva verket är serumnivåerna av LECT2 ökade i djurmodeller av insulinresistent diabetes såväl som hos individuella diabetiker som visar insulinresistens. Dessa data tyder på att inhibering av LECT2-produktion eller -verkan kan vara kliniskt användbara medel för att behandla diabetes. Till stöd för denna uppfattning Gemigliptin , ett läkemedel mot diabetes, visats minska insulinresistens och samtidigt hämma Lect2-produktionen i en musmodell av dietinducerad insulinresistens. Studier utförda på odlade myocyter , en form av muskelceller, indikerar att LECT2 försämrar insulinsignaleringen genom att aktivera en c-Jun N-terminal kinascellsignaleringsväg .
Metaboliskt syndrom
Möss som hade brist på Lect2 -genen jämfördes med vildtypsmöss i en modell av dietframkallad fetma med hög fettsyra och det metabola syndromet . Möss med Lect2 -brist verkade vara skyddade från att utveckla vissa egenskaper hos det metabola syndromet: de uppvisade mindre viktökning; lägre blodsocker- och insulinnivåer efter utfodring; och bättre resultat för glukos- och insulintoleranstester . I en studie av 200 individer i Japan korrelerade serum-LECT2-nivåer positivt med (dvs ökade i proportion till ökningar av) flera kliniska egenskaper hos det metabola syndromet , nämligen body mass index , midjeomkrets, systoliskt blodtryck , selenoprotein P- serumnivåer, och hemoglobin A1c blodnivåer. Nivåer av LECT2 är också förhöjda hos individer inte bara med diagnostiserat metabolt syndrom utan också med en egenskap hos och möjlig föregångare till det metabola syndromet, icke-alkoholisk fettleversjukdom . LEPT2 har föreslagits vara ett potentiellt terapeutiskt mål för behandling av det metabola syndromet.
Cancer
Cirkulerande nivåer av LECT2 är förhöjda hos >90% av individer med hepatoblastom och >20% av individer med hepatocellulärt karcinom . Vid den senare formen av levercancer ökar LECT2-nivåerna med allt sämre prognostiska stadier av sjukdomen och kan därför visa sig vara värdefulla prognostiska markörer.
Vidare läsning
- Yamagoe S, Yamakawa Y, Matsuo Y, et al. (1997). "Rening och primär aminosyrasekvens av en ny neutrofil kemotaktisk faktor LECT2". Immunol. Lett . 52 (1): 9–13. doi : 10.1016/0165-2478(96)02572-2 . PMID 8877413 .
- Yamagoe S, Akasaka T, Uchida T, et al. (1997). "Uttryck av ett neutrofilt kemotaktisk protein LECT2 i humana hepatocyter avslöjat genom immunkemiska studier med användning av polyklonala och monoklonala antikroppar mot en rekombinant LECT2". Biochem. Biophys. Res. Commun . 237 (1): 116–20. doi : 10.1006/bbrc.1997.7095 . PMID 9266841 .
- Yamagoe S, Mizuno S, Suzuki K (1998). "Molekylär kloning av human och bovin LECT2 som har en neutrofil kemotaktisk aktivitet och dess specifika uttryck i levern". Biochim. Biophys. Acta . 1396 (1): 105–13. doi : 10.1016/s0167-4781(97)00181-4 . PMID 9524238 .
- Nagai H, Hamada T, Uchida T, et al. (1999). "Systemiskt uttryck av ett nyligen erkänt protein, LECT2, i människokroppen". Patol. Int . 48 (11): 882–6. doi : 10.1111/j.1440-1827.1998.tb03855.x . PMID 9832057 . S2CID 9878079 .
- Kameoka Y, Yamagoe S, Hatano Y, et al. (2000). "Val58Ile polymorfism av den neutrofila kemoattraktanten LECT2 och reumatoid artrit i den japanska befolkningen". Artrit Rheum . 43 (6): 1419–20. doi : 10.1002/1529-0131(200006)43:6<1419::AID-ANR28>3.0.CO;2-I . PMID 10857804 .
- Xu XR, Huang J, Xu ZG, et al. (2002). "Insikt i hepatocellulär karcinogenes på transkriptomnivå genom att jämföra genuttrycksprofiler för hepatocellulärt karcinom med motsvarande icke-cancerös lever. " Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (26): 15089–94. doi : 10.1073/pnas.241522398 . PMC 64988 . PMID 11752456 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generering och initial analys av mer än 15 000 fullängds human- och mus-cDNA-sekvenser" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Ovejero C, Cavard C, Périanin A, et al. (2004). "Identifiering av det leukocytcellhärledda kemotaxin 2 som en direkt målgen för beta-catenin i levern". Hepatologi . 40 (1): 167–76. doi : 10.1002/hep.20286 . PMID 15239100 . S2CID 23756011 .
- Ito M, Nagata K, Yumoto F, et al. (2005). "1H, 13C, 15N resonanstilldelningar för cytokinen LECT2". J. Biomol. NMR . 29 (4): 543–4. doi : 10.1023/B:JNMR.0000034343.48628.f6 . PMID 15243190 . S2CID 21058201 .
- Schmutz J, Martin J, Terry A, et al. (2004). "DNA-sekvensen och jämförande analys av human kromosom 5" . Naturen . 431 (7006): 268–74. doi : 10.1038/nature02919 . PMID 15372022 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "Status, kvalitet och expansion av NIHs fullängds cDNA-projekt: Mammalian Gene Collection (MGC)" . Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Sato Y, Watanabe H, Kameyama H, et al. (2005). "Förändringar i serum LECT 2-nivåer under den tidiga perioden av leverregenerering efter levertransplantation av en leverrelaterad donator". Transplantation. Proc . 36 (8): 2357–8. doi : 10.1016/j.transproceed.2004.07.006 . PMID 15561248 .
- Sato Y, Watanabe H, Kameyama H, et al. (2005). "Serum LECT2-nivå som en prognostisk indikator vid akut leversvikt". Transplantation. Proc . 36 (8): 2359–61. doi : 10.1016/j.transproceed.2004.07.007 . PMID 15561249 .