Infantil neuroaxonal dystrofi

Infantil neuroaxonal dystrofi
Andra namn	INAD, Seitelbergers sjukdom
Infantil neuroaxonal dystrofi har ett autosomalt recessivt arvsmönster.
Specialitet	Neurologi
Vanligt debut	Sex månader till två års ålder

Infantil neuroaxonal dystrofi är en sällsynt genomgripande utvecklingsstörning som främst påverkar nervsystemet . Individer med infantil neuroaxonal dystrofi har vanligtvis inga symtom vid födseln, men mellan åldrarna cirka 6 och 18 månader börjar de uppleva förseningar i att förvärva nya motoriska och intellektuella färdigheter, som att krypa eller börja tala. Så småningom förlorar de tidigare förvärvade färdigheter.

Orsak

Detta tillstånd ärvs i ett autosomalt recessivt mönster, vilket innebär att två kopior av genen ( PLA2G6 ) i varje cell förändras. Oftast bär föräldrarna till en individ med en autosomal recessiv störning var och en en kopia av den förändrade genen men visar inte tecken och symtom på sjukdomen.

Patofysiologi

Mutationer i PLA2G6 -genen har identifierats hos de flesta individer med infantil neuroaxonal dystrofi. PLA2G6 - genen ger instruktioner för att tillverka ett enzym som kallas A2-fosfolipas . Denna enzymfamilj är involverad i metaboliseringen av fosfolipider . Fosfolipidmetabolism är viktig för många kroppsprocesser, inklusive att hjälpa till att hålla cellmembranet intakt och fungera korrekt. Specifikt hjälper A2-fosfolipas som produceras från PLA2G6- genen, ibland kallad PLA2-grupp VI, till att reglera nivåerna av en förening som heter fosfatidylkolin , som finns rikligt i cellmembranet.

Mutationer i PLA2G6 -genen försämrar funktionen av PLA2 grupp VI-enzymet. Denna försämring av enzymfunktionen kan störa cellmembranunderhållet och bidra till utvecklingen av sfäroida kroppar i nervaxonerna. Även om det är okänt hur förändringar i detta enzyms funktion leder till tecken och symtom på infantil neuroaxonal dystrofi, har fosfolipidmetabolismproblem setts i både denna störning och en relaterad störning som kallas pantotenatkinas-associerad neurodegeneration . Dessa störningar, såväl som den vanligare Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom, är också associerade med förändringar i hjärnans järnmetabolism. Forskare studerar sambanden mellan fosfolipiddefekter, hjärnjärn och skador på nervceller, men har inte bestämt hur järnansamlingen som uppstår hos vissa individer med infantil neuroaxonal dystrofi kan bidra till egenskaperna hos denna störning.

Ett fåtal individer med infantil neuroaxonal dystrofi har inte visat sig ha mutationer i PLA2G6- genen. Den genetiska orsaken till tillståndet i dessa fall är okänd; det finns bevis för att åtminstone en annan gen kan vara inblandad.

Mutationer i NAGA-genen , vilket resulterar i alfa-N-acetylgalaktosaminidasbrist , orsakar en infantil neuroaxonal dystrofi känd som Schindlers sjukdom .

Diagnos

I vissa fall uppträder tecken och symtom på infantil neuroaxonal dystrofi först senare i barndomen eller under tonåren och utvecklas långsammare. Barn med infantil neuroaxonal dystrofi upplever progressiva rörelsesvårigheter. I allmänhet har de muskler som till en början är svaga och "floppiga" ( hypotona ), och som sedan gradvis blir väldigt stela ( spastiska ). Så småningom förlorar drabbade barn förmågan att röra sig självständigt. Brist på muskelstyrka orsakar svårigheter med matning och andningsproblem som kan leda till frekventa infektioner, såsom lunginflammation. Kramper förekommer hos vissa drabbade barn.

Snabba, ofrivilliga ögonrörelser ( nystagmus ), ögon som inte ser åt samma håll (strabismus) och synförlust på grund av försämring (atrofi) av synnerven är karakteristiska för infantil neuroaxonal dystrofi. Hörselnedsättning kan också utvecklas. Barn med denna störning upplever en progressiv försämring av kognitiva funktioner ( demens ) och förlorar så småningom medvetenheten om sin omgivning.

Infantil neuroaxonal dystrofi kännetecknas av utvecklingen av svullnader som kallas sfäroida kroppar i axonerna, fibrerna som sträcker sig från nervceller (neuroner) och överför impulser till muskler och andra neuroner. En del av hjärnan som kallas lillhjärnan, som hjälper till att kontrollera rörelser, kan också vara skadad. Hos vissa individer med infantil neuroaxonal dystrofi ackumuleras onormala mängder järn i en specifik del av hjärnan som kallas basalganglierna.

Förvaltning

För närvarande finns endast palliativ behandling: lindring av spasticitet och anfall, baklofen för att lindra dystoni, sjukgymnastik och åtgärder som magsond eller trakeostomi för att förhindra aspirationspneumoni.

Forskning

En öppen klinisk studie för långtidsutvärdering av effekt, säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för en deuteriumförstärkt fleromättad fettsyra RT001 , som, när den tas med mat, kan skydda nervcellerna från degeneration, startade sommaren 2018 .

Förlusten av iPLA2-VIA, flughomologen av PLA2G6, minskar livslängden, försämrar synaptisk överföring och orsakar neurodegeneration. Fosfolipaser hydrolyserar vanligtvis glycerolfosfolipider, men förlust av iPLA2-VIA påverkar inte fosfolipidsammansättningen i hjärnvävnad utan orsakar snarare en förhöjning av ceramider. Att minska ceramider med läkemedel, inklusive myriocin eller desipramin, lindrar lysosomal stress och undertrycker neurodegeneration.

Vidare läsning

• GeneReview/NIH/UW-post om infantil neuroaxonal dystrofi
• National Library of Medicine. Genetik Hemreferens - Infantil neuroaxonal dystrofi