Hox-gener hos amfibier och reptiler
| Del av en serie om |
| genetik |
|---|
 |
Hox-gener spelar en enorm roll hos vissa amfibier och reptiler i deras förmåga att regenerera förlorade lemmar, särskilt HoxA- och HoxD-gener.
Om de processer som är involverade i att bilda ny vävnad kan omvändas till människor, kan det vara möjligt att läka skador på ryggmärgen eller hjärnan, reparera skadade organ och minska ärrbildning och fibros efter operation. Trots det stora bevarandet av Hox-generna genom evolutionen kan däggdjur och människor specifikt inte regenerera någon av sina lemmar. Detta väcker en fråga om varför människor som också har en analog till dessa gener inte kan växa igen och regenerera lemmar. Förutom avsaknaden av specifik tillväxtfaktor har studier visat att något så litet som basparskillnader mellan amfibier och humana Hox-analoger spelar en avgörande roll för människans oförmåga att reproducera lemmar. Odifferentierade stamceller och förmågan att ha polaritet i vävnader är avgörande för denna process.
Översikt
Vissa amfibier och reptiler har förmågan att regenerera lemmar, ögon, ryggmärg, hjärtan, tarmar och över- och underkäkar. Den japanska eldbuksalamandern kan regenerera sin ögonlins 18 gånger under en period på 16 år och behålla sina strukturella och funktionella egenskaper. Cellerna på platsen för skadan har förmågan att differentiera sig, reproducera sig snabbt och differentiera igen för att skapa en ny lem eller ett nytt organ.
Hox-gener är en grupp besläktade gener som styr kroppsplanen för ett embryo längs huvud-svansaxeln. De är ansvariga för differentiering av kroppssegment och uttrycker arrangemanget av många kroppskomponenter under den initiala embryonala utvecklingen. I första hand används dessa uppsättningar gener under utvecklingen av kroppsplaner genom att koda för de transkriptionsfaktorer som utlöser produktion av kroppssegmentspecifika strukturer. Dessutom är dessa gener hos de flesta djur utlagda längs kromosomen liknande den ordning i vilken de uttrycks längs den främre–bakre axeln.
Varianter av Hox-generna finns nästan i varje filum med undantag av svampen som använder en annan typ av utvecklingsgener. Homologin för dessa gener är av viktigt intresse för forskare eftersom de kan ha fler svar på utvecklingen av många arter . Faktum är att dessa gener visar en så hög grad av homologi att en human Hox-genvariant – HOXB4 – skulle kunna efterlikna funktionen hos dess homolog i fruktflugan ( Drosophila ). Studier tyder på att regleringen och andra målgener hos olika arter faktiskt är det som orsakar så stor skillnad i fenotypisk skillnad mellan arter.
Hox-gener innehåller en DNA- sekvens känd som homeoboxen som är involverade i regleringen av mönster för anatomisk utveckling. De innehåller en specifik DNA-sekvens med syftet att ge instruktioner för att göra en sträng av 60 proteinbyggstenar - aminosyror - som kallas homeodomänen . De flesta homeodomän-innehållande proteiner fungerar som transkriptionsfaktorer och binder och reglerar i grunden olika geners aktivitet. Homeodomänen är det segment av proteinet som binder till exakta regulatoriska regioner av målgenerna. Gener inom homeobox -familjen är inblandade i en mängd olika viktiga aktiviteter under tillväxten. Dessa aktiviteter inkluderar att styra utvecklingen av lemmar och organ längs den främre-bakre axeln och reglera processen genom vilken celler mognar för att utföra specifika funktioner, en process som kallas cellulär differentiering . Vissa homeobox-gener kan verka tumörsuppressorer , vilket innebär att de hjälper till att förhindra celler från att växa och dela sig för snabbt eller på ett okontrollerat sätt.
På grund av det faktum att homeobox-gener har så många viktiga funktioner, är mutationer i dessa gener ansvariga för ett brett spektrum av utvecklingsstörningar. Förändringar i vissa homeobox-gener resulterar ofta i ögonsjukdomar, orsakar onormal utveckling av huvud, ansikte och tand. Dessutom har ökad eller minskad aktivitet hos vissa homeobox-gener associerats med flera former av cancer senare i livet.
Lemutveckling
I huvudsak bidrar Hox-gener till specifikationen av tre huvudkomponenter för utveckling av extremiteter , inklusive stylopod, zeugopod och autopod. Vissa mutationer i Hox-gener kan potentiellt leda till proximala och/eller distala förluster tillsammans med olika abnormiteter. Tre olika modeller har skapats för att beskriva mönstringen av dessa regioner. Zonen för polariserande aktivitet (ZPA) i lemknoppen har mönsterorganiserande aktivitet genom användning av en morfogengradient av ett protein som kallas Sonic hedgehog (Shh). Sonic hedgehog aktiveras i den bakre regionen via det tidiga uttrycket av HoxD-gener, tillsammans med uttrycket av Hoxb8. Shh upprätthålls i den bakre delen genom en återkopplingsslinga mellan ZPA och AER. Shh klyver Ci/Gli3-transkriptionsrepressorkomplexet för att omvandla transkriptionsfaktorn Gli3 till en aktivator, som aktiverar transkriptionen av HoxD-gener längs den främre/posteriora axeln. Det är uppenbart att olika Hox-gener är avgörande för korrekt lemutveckling hos olika amfibier.
Forskare genomförde en studie som riktade in sig på generna Hox-9 till Hox-13 i olika arter av grodor och andra amfibier. I likhet med en gammal tetrapodgrupp med olika typer av lemmar, är det viktigt att notera att amfibier krävs för att förstå ursprunget och diversifieringen av lemmar hos olika landryggradsdjur. En PCR-studie ( Polymeras Chain Reaction) genomfördes på två arter av varje amfibie för att identifiera Hox-9 till Hox-13. Femton distinkta bakre Hox-gener och en retro-pseudogen identifierades, och de förra bekräftar förekomsten av fyra Hox-kluster i varje amfibieordning. Vissa gener som förväntades förekomma i alla tetrapoder, baserat på det bakre Hox-komplementet från däggdjur, fiskar och coelacanth, återfanns inte. HoxD-12 saknas hos grodor och möjligen andra amfibier. Per definition är autopodiet ett distalt segment av en lem, som består av handen eller foten. Med tanke på Hox-12:s funktion i utvecklingen av autopodium, kan förlusten av denna gen vara relaterad till frånvaron av det femte fingret hos grodor och salamandrar.
Hox-kluster
Som tidigare nämnts kodar Hox-gener för transkriptionsfaktorer som reglerar embryonala och post-embryonala utvecklingsprocesser. Uttrycket av Hox-gener regleras delvis av det täta, rumsliga arrangemanget av konserverade kodande och icke-kodande DNA-regioner. Potentialen för evolutionära förändringar i Hox-klustersammansättningen anses vara liten bland ryggradsdjur. Å andra sidan föreslår nyare studier av ett litet antal icke-däggdjursskatter större olikheter än vad som ursprungligen ansågs . Därefter analyserades generationssekvensering av betydande genomiska fragment större än 100 kilobaser från östlig vattensalamander ( Notophthalmus viridescens) . Därefter fann man att sammansättningen av Hox-klustergener bevarades i förhållande till ortologa regioner från andra ryggradsdjur. Vidare fann man att längden på introner och intergena regioner varierade. I synnerhet är avståndet mellan HoxD13 och HoxD11 längre i vattensalamander än ortologa regioner från ryggradsdjursarter med expanderade Hox-kluster och förutspås överskrida längden på hela HoxD-klustren (HoxD13–HoxD4) av människor, möss och grodor. Många återkommande DNA-sekvenser kändes igen för vattensalamander Hox-kluster, vilket räknade en anrikning av DNA-transposonliknande sekvenser liknande icke-kodande genomiska fragment. Forskare fann att resultaten tyder på att Hox-klusterexpansion och transposonackumulering är vanliga egenskaper hos icke-däggdjurs tetrapod-ryggradsdjur.
Efter förlusten av en lem dras cellerna samman för att bilda en klump som kallas blastema . Detta verkar ytligt odifferentierat, men celler som har sitt ursprung i huden utvecklas senare till ny hud, muskelceller till nya muskler och broskceller till nytt brosk. Det är bara cellerna från strax under hudens yta som är pluripotenta och kan utvecklas till vilken typ av cell som helst. Salamander Hox genomiska regioner visar inslag av bevarande och variation i jämförelse med andra ryggradsdjursarter. Medan strukturen och organisationen av Hox-kodande gener är bevarad, visar vattensalamander Hox-kluster variation i längderna på introner och intergena regioner , och HoxD13-11-regionen överskrider längden på ortologa segment även bland ryggradsdjursarter med expanderade Hox-kluster. Forskare har föreslagit att HoxD13-11-expansionen föregick en basal salamander- genomstorleksförstärkning som inträffade för cirka 191 miljoner år sedan, eftersom den bevarades i alla tre bevarade amfibiegrupper. Kompletterande verifiering stöder förslaget att Hox-kluster är accepterade av strukturell evolution och variation finns i längderna av introner och intergena regioner, relativt högt antal repetitiva sekvenser och icke-slumpmässiga ackumuleringar av DNA-transposoner i salamander och ödlor . Forskare fann att den icke-slumpmässiga ansamlingen av DNA-liknande transposoner möjligen kan förändra utvecklingskodning genom att generera sekvensmotiv för transkriptionell kontroll.
Sammanfattningsvis tyder tillgängliga data från flera icke-däggdjurs tetrapoder på att Hox strukturell flexibilitet är regeln, inte undantaget. Man tror att denna elasticitet kan möjliggöra utvecklingsvariation över icke-däggdjurs taxa. Detta gäller naturligtvis både för embryogenes och under omplaceringen av Hox-gener under post-embryonala utvecklingsprocesser, såsom metamorfos och regenerering.
Gradientfält
Ett annat fenomen som finns i djurmodeller är förekomsten av gradientfält i tidig utveckling. Mer specifikt har detta visats hos vattenlevande amfibier: salamander . Dessa "gradientfält", som de är kända inom utvecklingsbiologi , har förmågan att bilda de lämpliga vävnaderna som de är designade för att bilda när celler från andra delar av embryot introduceras eller transplanteras till specifika fält. Den första rapporteringen om detta var 1934. Ursprungligen var den specifika mekanismen bakom detta ganska bisarra fenomen inte känd, men Hox-gener har visat sig vara vanliga bakom denna process. Mer specifikt har ett koncept som nu kallas polaritet implementerats som en - men inte den enda - av de mekanismer som driver denna utveckling.
Studier gjorda av Oliver och kollegor 1988 visade att olika koncentrationer av XIHbox 1-antigen fanns längs den främre-bakre mesodermen hos olika utvecklande djurmodeller. En slutsats att denna varierade koncentration av proteinuttryck faktiskt orsakar differentiering mellan olika vävnader och kan vara en av de skyldiga bakom dessa så kallade "gradientfält". Medan proteinprodukterna från Hox-gener är starkt involverade i dessa områden och differentiering hos amfibier och reptiler, finns det andra orsaksfaktorer inblandade. Till exempel retinsyra och andra tillväxtfaktorer visat sig spela en roll i dessa gradientfält.