Gramicidin S
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
Administreringsvägar _ |
Aktuell |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C60H92N12O10 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 1 141 , 470 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Gramicidin S eller Gramicidin Soviet är ett antibiotikum som är effektivt mot vissa gram-positiva och gram-negativa bakterier samt vissa svampar .
Det är ett derivat av gramicidin , producerat av den grampositiva bakterien Brevibacillus brevis . Gramicidin S är en cyklodekapeptid, konstruerad som två identiska pentapeptider sammanfogade topp mot svans, formellt skrivna som cyklo (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) 2 . Det vill säga, den bildar en ringstruktur som består av fem olika aminosyror, som var och en används två gånger i strukturen. En annan intressant punkt är att den använder två aminosyror som är ovanliga i peptider : ornitin såväl som den atypiska stereoisomeren av fenylalanin . Det syntetiseras av gramicidin S-syntetas.
Biosyntes
Gramicidin S biosyntesväg består av två enzymer av icke-ribosomala peptidsyntaser ( NRPSs ), gramicidin S-syntetas I (GrsA) och gramicidin S-syntetas II (GrsB), för att ge en produkt som en cyklisk dekapeptid. Inom biosyntesvägen finns det totalt fem moduler som specifikt känner igen, aktiverar och kondenserar aminosyrorna till gramicidin S. Startmodulen GrsA består av tre domäner: Adenyleringsdomän (A) där den inkorporerar aminosyran och aktiverar den genom adenylering med användning av ATP, Thiolation (T)-domän eller peptidylbärarprotein (PCP) där den adenylerade aminosyran kovalent binds till 4'-fosfonantetingruppen och detta laddas på det konserverade serinet i T-domänen, Epimerization (E)-domänen där den epimeriserar L-aminosyra till D-aminosyra. Startmodul GrsA laddar D-Phe på systemet. [ citat behövs ]
Det andra enzymklustret GrsB innehåller fyra moduler , som var och en innehåller kondensations- (C), adenylerings- (A) och tiolerings- (T) domäner och tioesterasdomän (TE) i slutet. C-domänen bildar en peptidbindning mellan två aminosyror, D-Phe och L-Pro. L-Val, L-Orn och L-Leu inkorporeras sekventiellt av de kommande tre modulerna i GrsB. Efter att ha upprepat hela modulsyntesen igen, cykliserar TE-domänen och frigör de två peptiderna och dimeriserar dem tillsammans för att bilda den slutliga produkten.
Historia
Gramicidin S upptäcktes av den ryske mikrobiologen Georgyi Frantsevitch Gause och hans fru Maria Brazhnikova 1942. Inom året användes Gramicidin S på sovjetiska militärsjukhus för att behandla infektioner och hittade så småningom användning vid frontlinjen av strid 1946. Gause belönades med Stalinpriset för medicin för sin upptäckt 1946. 1944 sändes Gramicidin S av Sovjetunionens hälsoministerium till Storbritannien via Internationella Röda Korset i ett samarbete för att fastställa den exakta strukturen. Den engelske kemisten Richard Synge bevisade att föreningen var ett originalantibiotikum och en polypeptid med hjälp av papperskromatografi. Han skulle senare få Nobelpriset för sitt arbete inom kromatografi. Kristallstrukturen etablerades slutligen av Dorothy Hodgkin och Gerhard Schmidt ; Margaret Thatcher arbetade en period 1947 med Gerhard Schmidt på antibiotikan Gramicidin S, som ett forskningsprojekt på grundnivå. Betydelsen av Gramicidin S och antibiotikaforskning i allmänhet var så stor att Gause inte blev förföljd under lysenkoismens period i Sovjetunionen, medan många av hans kollegor var det. Det var faktiskt hans behov av att utveckla nya stammar för att massproducera antibiotika som möjliggjorde politiskt sanktionerade samarbeten med genetiker som Joseph Rapoport och Alexander Malinovsky, som båda aktivt skulle delta i lysenkoismens undergång.
Struktur och farmakologisk effekt
Gramicidin S skiljer sig från andra gramicidintyper genom att det är en katjonisk cyklisk dekapeptid och har en struktur som ett antiparallellt beta-ark. Gramicidin S-molekylen är amfifil , med hydrofoba aminosyror (D-Phe, Val, Leu sidokedjor) och laddad aminosyra (L-Orn). Den uppvisar stark antibiotisk aktivitet mot Gram-negativa och Gram-positiva och till och med flera patogena svampar. Verkningssättet är inte helt överens om, men det är allmänt accepterat att det är störning av lipidmembranet och förbättring av permeabiliteten hos det bakteriella cytoplasmatiska membranet. Eftersom hemolytisk även i låga koncentrationer, används tyvärr endast som topiska applikationer för närvarande. Dessutom har Gramicidin S använts som ett spermiedödande medel och terapeutiskt medel för sår i könsorganen orsakade av sexuellt överförbara sjukdomar .