Cytokrom P450 omega hydroxylas
Cytokrom P450 omega hydroxylaser , även kallade cytokrom P450 ω-hydroxylaser , CYP450 omega hydroxylaser , CYP450 ω-hydroxylaser, CYP omega hydroxylaser, CYP ω-hydroxylaser, fettsyror P450 hydroxylaser, monooxygenaser , monooxygenaser, monooxygenaser , fettsyra omega och hydroxylaser. , är en uppsättning av cytokrom P450 - innehållande enzymer som katalyserar tillsatsen av en hydroxylrest till ett fettsyrasubstrat . CYP omega hydroxylaser kallas ofta monoxygenaser; monooxygenaserna är emellertid CYP450-enzymer som lägger till en hydroxylgrupp till ett brett spektrum av främlingsfientliga (t.ex. läkemedel, industriella toxiner) och naturligt förekommande endobiotiska (t.ex. kolesterol) substrat, varav de flesta inte är fettsyror. CYP450 omega hydroxylaser ses därför bättre som en undergrupp av monooxygenaser som har förmågan att hydroxylera fettsyror. Även om omega-oxygenaserna en gång ansågs fungera huvudsakligen i nedbrytningen av fettsyror i kosten, anses nu omega-oxygenaserna vara avgörande för produktionen eller nedbrytningen av fettsyrahärledda mediatorer som tillverkas av celler och verkar i deras ursprungsceller som autokrina signalmedel . eller på närliggande celler som parakrina signalmedel för att reglera olika funktioner som blodtryckskontroll och inflammation.
Handling
Omega oxygenaserna metaboliserar fettsyror (RH) genom att lägga till en hydroxyl (OH) till deras terminala (dvs. längst bort från fettsyrornas karboxirester) kol; i reaktionen reduceras de två atomerna av molekylärt syre (O 2 [ till en hydroxylgrupp och en vatten (H 2 O-molekyl) genom samtidig oxidation av NAD(P)H (se monooxygenas ).
RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +
Funktioner
CYP450-enzymer tillhör en superfamilj som hos människor består av minst 57 CYP; inom denna superfamilj har medlemmar av sex CYP4A-underfamiljer (som är CYP4A, CYP4B, CYP4F, CYP4V, CYP4X och CYP4z) ω-hydroxylasaktivitet, nämligen CYP4A, CYP4B och CYP4F CYP2U1 hydroxieaktivitet . Dessa CYP ω-hydroxylaser kan kategoriseras i flera grupper baserat på deras substrat och följdfunktion
- 1) Den enda medlemmen av CYP4B-underfamiljen, CYP4B1 , visar en preferens för ω-oxiderande kortkedjiga fettsyror , dvs fettsyror som är 7-9 kol långa; CYP4B1 uttrycks mycket svagare hos människor än det uttrycks hos andra däggdjur som testades. Efter deras ω-hydroxylering omvandlas dessa produkter till sina acylkarnitinderivat och överförs till mitokondrier för fullständig oxidation genom betaoxidation (se även omegaoxidation ).
- 2) En medlem av CYP4A-underfamiljen, CYP4A11 , företrädesvis ω-hydroxylat medelkedjiga fettsyror , dvs fettsyror som är 10-16 kol långa; CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4F11 , CYP4V2 och CYP4Z1 metaboliserar också dessa fettsyror. Efter deras ω-hydroxylering omvandlas dessa produkter till sina acylkarnitinderivat och överförs till mitokondrier för fullständig oxidation genom betaoxidation (se även omegaoxidation ).
- 3) Medlemmar av CYP4F-familjen, dvs CYPA11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B och CYP4F11, samt CYP2U1 ω-hydroxylat långkedjiga fettsyror, dvs fettsyror som är 18 till 20 kol långa. Dessa hydroxylfettsyror metaboliseras sedan seriellt av alkoholdehydrogenas , aldehyddehydrogenas och dikarboxylyl-CoA-syntetas för att bilda sina respektive Coenzym A (CoA)-bundna dikarboxylsyror och överförs till peroxisomer där de kan genomgå kedjeförkortning eller, som acylkarnitinderivat, , överförs till mitokondrier för fullständig betaoxidation. De kedjeförkortade produkterna av peroxisommetabolism kan också omvandlas till fosfolipider , triglycerider och kolesterolestrar .
- 4) Medlemmar av CYP4F-familjen, dvs CYP4F2 och CYP4F3B, ω-hydroxylerar mycket långkedjiga fettsyror , dvs fettsyror som är 22 till 26 kol långa. Dessa hydroxylfettsyror metaboliseras sedan seriellt av alkoholdehydrogenas , aldehyddehydrogenas och dikarboxylyl-CoA-syntetas för att bilda sina respektive CoA-bundna dikarboxylsyror och överförs till peroxisomer där de kan genomgå kedjeförkortning eller, som acylkarnitinderivat, överföras till mitokondrier eller fria syror. för fullständig betaoxidation. De kedjeförkortade produkterna av peroxisommetabolism kan också omvandlas till fosfolipider , triglycerider och kolesterolestrar .
- 5) CYP4F22 ω-hydroxylerar extremt långa mycket långkedjiga fettsyror, dvs fettsyror som är 28 eller fler kolatomer långa. ω-hydroxyleringen av dessa speciella fettsyror är avgörande för att skapa och bibehålla hudens vattenbarriärfunktion; autosomala recessiva inaktiverande mutationer av CYP4F22 är associerade med den lamellära iktyos- subtypen av Kongenital iktyosiformt erytrodem hos människor.
- 6) CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B och CYP4F11 ω-hydroxylat leukotrien B4 och mycket troligt 5-hydroxieicosatetraensyra och 5-oxo-eicosatetraensyra . Denna hydroxylering minskar avsevärt förmågan hos dessa arakidonsyrametaboliter att stimulera celler som medierar inflammation och allergiska reaktioner och kan därigenom begränsa och bidra till upplösningen av dessa medfödda immunitetsreaktioner . En eller flera av dessa CYP omega hydroxylat 12-hydroxieicosatetraensyra , lipoxiner , hepoxiliner och acylceramider och kan därigenom bidra till att begränsa deras biologiska effekter. (Men 20-hydroximetaboliten av 12-hydroxieikosatetraensyra visade sig kunna dra ihop sig kranskärl.)
- 7) CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4F12, CYP4V2, CYP2U1 och möjligen CYP4Z1 metaboliserar arakidonsyra till 20-Hydroxyeicosatetraensyra (20-HETE). Djur- och humanvävnadsstudier tyder på att den CYP-beroende produktionen av 20-HETE bidrar till regleringen av blodtrycket, tillväxten av vissa cancerformer och det metabola syndromet, medan genetiska studier på enkelnukleotidpolymorfism hos människor stödjer roller för: a) CYP4F11 -beroende 20-HETE-produktion för att förhindra hypertoni; b) CYP4F2-beroende 20-HETE-produktion av 20-HETE för att förhindra hypertoni, ischemisk stroke och hjärtinfarkt ; och c) CYP2U1 vid ärftlig spastisk paraplegi , möjligen genom en 20-HETE-beroende mekanism hos en liten andel av patienterna med denna sjukdom (se 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid#Human studier) . Vissa eller möjligen till och med alla dessa CYP kan också omega hydroxylera eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA). 20-hydroxi EPA och 20-hydroxi-DHA stimulerar Peroxisome proliferator-aktiverad receptor alfa men deras utbud av biologiska aktiviteter har ännu inte undersökts.