COX-3

COX-3 är ett enzym som kodas av PTGS1 -genen ( COX1 ) , men som inte är funktionellt hos människor. COX-3 är det tredje och senast upptäckta cyklooxygenas (COX3050) isozym , de andra COX-1 och COX-2 . COX-3-isozymet kodas av samma gen som COX-1, med skillnaden att COX-3 behåller ett intron som inte finns kvar i COX-1.

De andra två cyklooxygenasisozymen är kända för att omvandla dihomo-y-linolensyra och arakidonsyra till prostaglandiner och är måltavla för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

Transkription

- 3 transkriberas från PTGS1 ( COX1 )-genen, men det resulterande mRNA:t splitsas annorlunda. Hos hundar liknar det resulterande proteinet de andra två COX- enzymerna , men hos möss och människor gör det inte det, på grund av en ramförskjutningsmekanism . Denna mekanism beror på det faktum att det splitsade intronet har 93 baser hos hundar, vilket resulterar i förlusten av 93:3 = 31 aminosyror i COX-3-sekvensen, vilket uppenbarligen inte försämrar dess funktionalitet. Hos människor är intronet 94 baser långt, vilket leder till ett protein med en helt annan aminosyrasekvens än COX-1 eller COX-2. Det uttryckta proteinet visar inte COX-aktivitet och det är osannolikt att det spelar någon roll i prostaglandinmedierade fysiologiska svar. [ citat behövs ]

Upptäckt

Den ursprungliga COX-1/COX-2-modellen förklarade inte helt immunsvaret av feber och inflammation . Även om COX-2-hämmare är lika aktiva som traditionella NSAID i inflammatoriska modeller, fanns det fortfarande några oförklarade problem. Till exempel visade den utbredda användningen av den nyare generationen av COX-2-selektiva föreningar att COX-2 också har andra fysiologiska roller, t.ex. för att upprätthålla vätskebalansen i njurarna . Dessutom förklarade COX-1/COX-2-modellen inte egenskaperna hos paracetamol (acetaminophen): även om dess febernedsättande (febersänkande) och smärtstillande (smärtlindrande) effekter kan förklaras av hämning av COX-2, är den inte antiinflammatorisk. Daniel L. Simmons grupp föreslog att detta berodde på närvaron av en variant av COX-1, som de kallade COX-3, som skulle vara särskilt känslig för paracetamol och relaterade föreningar. Om detta enzym uttrycktes särskilt i hjärnan, skulle det kunna förklara båda egenskaperna hos paracetamol, som under en tid har varit känt att vara ett centralt verkande febernedsättande medel .

COX-3 upptäcktes faktiskt 2002 och visade sig hämmas selektivt av paracetamol, fenacetin , antipyrin , dipyron och vissa NSAID i gnagarstudier . Paracetamol anses vara ett milt smärtstillande och febernedsättande medel som i bästa fall lämpar sig för mild till måttlig smärta. Dess verkningsställe har nyligen identifierats som ett COX-3-isoenzym, en variant av COX-1-enzymet (Chandrasekharan et al., 2002; Schwab et al., 2003; Ayoub et al., 2004). Denna upptäckt ökar möjligheten att utveckla mer potenta och selektiva läkemedel som riktar sig till platsen.

Ett antal argument mot COX-3-hypotesen: COX-2-selektiva hämmare reagerar svagt med COX-3 enzymatiska ställe, eftersom platsen är identisk med den i COX-1, men de är lika bra på att minska feber som äldre NSAID. Febersvaret har också tydligt associerats med en snabb induktion av COX-2-uttryck och en associerad ökning av prostaglandin E2- produktion, utan någon roll för COX-1 eller en COX-1-genprodukt (t.ex. COX-3). Slutligen tycks ställena för COX-3-uttryck inte passa in bra med de ställen som är associerade med feber, och proteinet bör finnas i hypotalamus snarare än i hjärnbarken . Alla dessa överväganden verkade tala mot att COX-3 var platsen för de febernedsättande verkan av NSAID och COX-2-selektiva medel. Resultaten kan dock läsas som att paracetamol verkar på ett annat ställe än de andra NSAID och att mer än en COX-isoform bidrar till febersvaret.

Slutligen har upptäckten av frame-shift-mekanismen gjort det högst osannolikt att COX-3 spelar en roll vid inflammation och feber hos människor.

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=COX-3&oldid=1132557438 "