Blandad bindvävssjukdom

Blandad bindvävssjukdom
Andra namn	Sharps syndrom
Specialitet	Immunologi , reumatologi
Differentialdiagnos	CPT2 .

Blandad bindvävssjukdom , vanligtvis förkortad som MCTD , är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av närvaron av förhöjda blodnivåer av en specifik autoantikropp, nu kallad anti-U1 ribonukleoprotein (RNP) tillsammans med en blandning av symtom på systemisk lupus erythematosus (SLE), sklerodermi och polymyosit . Tanken bakom den "blandade" sjukdomen är att denna specifika autoantikropp även finns i andra autoimmuna sjukdomar såsom systemisk lupus erythematosus, polymyosit, sklerodermi, etc. MCTD karakteriserades som en individuell sjukdom 1972 av Sharp et al., och termen introducerades av Leroy 1980.

Det sägs ibland vara detsamma som odifferentierad bindvävssjukdom , men andra experter avvisar specifikt denna idé eftersom odifferentierad bindvävssjukdom inte nödvändigtvis är associerad med serumantikroppar riktade mot U1- RNP , och MCTD är associerad med en mer tydligt definierad uppsättning av tecken/symtom.

tecken och symtom

MCTD kombinerar egenskaper av sklerodermi , polymyosit , systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit (med vissa källor som lägger till myosit , dermatomyosit och inklusionskroppsmyosit ) och anses därför vara ett överlappssyndrom .

De initiala kliniska manifestationerna av MCTD är vanligtvis ospecifika. De kan bestå av allmän sjukdomskänsla, artralgier, myalgier och feber. De specifika tecknen på att misstänka denna sjukdom är närvaron av positiva antinukleära antikroppar (ANA), specifikt anti-RNP, associerade med Raynauds fenomen . Nästan alla organ kan påverkas av MCTD. Raynauds fenomen är det vanligaste symtomet hos patienter, där artralgi och svullna händer är de näst respektive tredje vanligaste. Hos patienter som uppfyller fullständiga kriterier för MCTD är artrit det vanligaste symtomet med Raynauds, svullna händer, leukopeni/lymfopeni och halsbränna i fallande ordning. En epidemiologisk populationsbaserad studie från 2016 fann att 3,6 år är den genomsnittliga tiden från de första manifestationerna av sjukdomen tills alla kriterier för diagnos uppfylldes.

Manifestationer inkluderar:

• Hud : Raynauds fenomen är universellt och är nästan alltid närvarande i början av sjukdomsförloppet. Frånvaron ifrågasätter diagnosen. Kapillärförändringarna liknar den för sklerodermi. Andra hudförändringar kan observeras liknande de som observeras vid LES och sklerodermi.
• Artrit : Svullna fingrar och ibland diffusa ödem är utmärkande tecken. Artrit är vanligtvis mer frekvent och allvarligare än vad som observeras vid SLE. Cirka 60 % uppvisar en tydlig artrit, med missbildningar liknande de som observerats vid reumatoid artrit.  
• Myosit : Myalgi – muskelvärk och smärta – är vanliga, men hos de flesta patienter observeras inte muskelförsvagning, elektromyografiska förändringar och förhöjningar av muskelenzymer, som vid ren polymyosit.
• Hjärtsjukdom : Perikardit är den vanligaste hjärtmanifestationen, observerad hos 10–30 % av patienterna. Myokardinblandning kan också observeras, vanligtvis sekundärt till pulmonell hypertoni, såväl som överledningsavvikelser.
• Lungpåverkan : observeras hos 75 % av patienterna. Det kan uppträda som pleurautgjutning , pulmonell hypertoni , interstitiell lungsjukdom , tromboembolisk sjukdom och andra.
• Njursjukdom : Frånvaron av allvarlig njursjukdom är en markör för MCTD. Membranös nefropati kan observeras i vissa fall.
• Gastrointestinal sjukdom : Den vanligaste förändringen är förändringen av matstrupens motilitet som den som observeras vid sklerodermi.
• Centrala nervsystemets involvering (CNS): Den ursprungliga beskrivningen av denna sjukdom betonade frånvaron av förändringar i CNS; det har dock observerats trigeminusneuropatier (kranial nerv V), sensorineural hörselnedsättning och huvudvärk hos patienter med MCTD.
• Hematologiska anomalier : Förekomsten av mild anemi och hypergammaglobulinemi är vanliga, andra hematologiska anomalier som de som observeras vid SLE kan också observeras.
• Förändringar i laboratorievärden : Reumatoid faktor är positiv hos 50–70 % av patienterna, och anti-citrullinerade proteinantikroppar detekteras hos 50 % av patienterna. De universella serologiska fynden hos patienter med MCTD är närvaron av anti-nukleär antikropp , med anti-nRNP- specificitet, särskilt antikroppar mot protein 68 kD.

Genetik

Genetikens bidrag till att utveckla MCTD är okänt. Familjemedlemmar har varit kända för att utveckla MCTD vilket tyder på att genetik kan spela en roll i MCTD, men de flesta fall uppträder individuellt. Eftersom MCTD kan uppträda med komorbida bindvävssjukdomar måste det finnas en genetisk koppling, men den har ännu inte upptäckts. DNA-metylering kan påverka de ännu okända genetiska riskerna med denna sjukdom eftersom patienter med MCTD har minskade DNA-metyleringsnivåer i motsats till sina friska motsvarigheter.

Patofysiologi

MCTD är en autoimmun sjukdom. Anti-RNP-antikroppar utvecklas mot RNP när RNP hittas utanför kärnan. RNP är immunologiskt skyddat på grund av dess placering, men om en cell dör och RNP inte längre finns i kärnan och därmed oskyddat, kan immunsystemet svara genom att bilda antikroppar på grund av cellulär mimik. Risken för att utveckla MCTD kan öka om kroppen har exponerats för molekyler eller virus med liknande struktur som RNP tidigare.

Det finns för närvarande inga kända miljöfaktorer eller triggers som bidrar till MCTD. Det har associerats med HLA-DR4 .

Diagnos

Utmärkande laboratorieegenskaper är en positiv, fläckig anti-nukleär antikropp och en anti- U1-RNP- antikropp.

Efter den ursprungliga beskrivningen av MCTD från 1972 av Sharp fanns det en viss kontrovers om huruvida MCTD var en distinkt bindvävssjukdom; Men efter fyra decennier och mer än 2000 publikationer verkar det som om det finns en enighet om att MCTD bör betraktas som en distinkt klinisk enhet, och därför betraktas som sådan av majoriteten av reumatologer, även om det finns en undergrupp av patienter som kan utvecklas i sitt sjukdomsförlopp mot en annan bindvävssjukdom.

Även om nästan alla organ kan påverkas av MCTD, finns det olika kliniska manifestationer som gör det mer sannolikt att misstänka att sjukdomen är MCTD jämfört med andra bindvävssjukdomar:

1. Raynauds fenomen .
2. Ödematösa händer och svullna fingrar .
3. Artrit allvarligare än SLE.
4. Pulmonell hypertoni (behöver inte vara lungfibros) skiljer MCTD från SLE och sklerodermi.
5. Anti-RNP-antikroppar i förhöjda nivåer, speciellt antikroppar mot protein 68 kD.
6. Frånvaro av allvarlig njur- eller CNS-sjukdom .

Flera kriterier har beskrivits för att standardisera diagnosen av sjukdomen, några av de mest använda är de från Alarcón-Segovia, även om det inte finns några universellt accepterade kriterier. På grund av det stora utbudet av tecken och symtom finns det ingen enighet om vilka de optimala kriterierna för diagnos. Även med en låg anti-RNP-antikroppstiter kan en patient visa symtom på MTD. Det omvända är också möjligt: ​​en patient med en hög anti-RNP-antikroppstiter kan inte visa några symtom. Generellt sett kräver kriterierna närvaro av höga titrar av anti-RNP-antikroppar, närvaron av några karakteristiska tecken på sjukdomen – Raynaud eller svullna händer/fingrar – och förekomsten av några kliniska manifestationer av minst två andra bindvävssjukdomar – SLE sklerodermi, polymyosit. .

A. Serologiska kriterier : Positivt anti-RNP vid en titer > 1:1600 genom hemagglutination

B. Kliniska kriterier 1. Ödem i händerna 2. Synovit 3. Myosit 4. Raynauds fenomen 5. Akroskleros

MCTD är närvarande med : Kriterium A tillsammans med 3 eller flera kliniska kriterier – varav en måste vara synovit eller myosit –

Det tar ofta flera år innan tillräckliga tecken och symtom visar sig ställa diagnosen MCTD, i förhållande till de mer sekventiella kliniska manifestationerna av SLE, sklerodermi och polymyosit, så ofta, i de inledande faserna, är den mest lämpliga diagnosen för patienter "odifferentierad bindvävssjukdom”.

Om patienten har ödematösa händer och/eller svullna fingrar i samband med förhöjda titrar av antinukleära antikroppar, är en förhöjd titer av anti-U1 RNP-antikropp en god prediktor för utveckling till MCTD. Förekomsten av denna specifika antikropp är en förutsättning för diagnosen MCTD, även om dess isolerade närvaro inte garanterar att en patient har MCTD eller kommer att utveckla det. Om de dominerande autoantikropparna är antiDNAn, Sm, Scl70 eller Ro, är det troligt att patienten kommer att utveckla en annan bindemedelssjukdom som skiljer sig från MCTD. De kliniska manifestationerna av MCTD verkar vara mer intensivt korrelerade med antikropparna mot protein A' och 68 kD av U1 RNP-komplexet. Den typiska fenotypen av MCTD verkar också vara delvis genetiskt betingad, eftersom patienter med MCTD är associerade med HLA-DR4 eller HLA-DR2, medan de med SLE är associerade med HLA-DR3 och de med sklerodermi är associerade med HLA-DR5.

SLE, sklerodermi och i MCTD har antikroppar mot anti-U1-snRNP i olika procentsatser. Dessa antikroppar finns hos de flesta MCTD-patienter men ses endast hos 30–35 % av SLE och 2–14 % av sklerodermipatienter, därför kan de hjälpa till att skilja MCTD från andra bindvävssjukdomar. Det finns olika haplotyper av SNRNP70 som på grund av deras skillnader i patienter med MCTD jämfört med de med SLE eller sklerodermi hjälper till att underbygga påståendet att MCTD är en separat sjukdom. TG-CT-G-haplotypen är vanligare hos patienter med MCTD, medan TGCG-haplotypen är vanligare vid sklerodermi och SLE.

Differentialdiagnos inkluderar CPT2 .

Behandling

Även om MCTD ursprungligen beskrevs som en sjukdom med bra behandlingssvar på kortikosteroider, baseras behandlingen av sjukdomen på de specifika manifestationerna och kliniska komplikationerna, liknande hur andra tecken och symtom behandlas vid annan bindvävssjukdom.

Standard

För artrit används vanligtvis icke-steroida antiinflammatoriska medel eller lågdos prednison, som kan användas tillsammans med metotrexat eller hydroxiklorokin. Temporomandibulär ledartrit har visat sig framgångsrikt behandlas med kondylär rekonstruktion med hjälp av kondrala transplantat. Högre doser av kortikosteroider (0,25 till 1 mg/kg/dag) används vid komplikationer som myosit, meningit, pleurit, perikardit, myokardit, interstitiell lungsjukdom eller hematologiska abnormiteter. Tvärtom är Raynauds fenomen, akroskleros eller perifera neuropatier vanligtvis resistenta mot kortikosteroider. Cyklofosfamid är användbart vid interstitiell lungsjukdom och vid eventuell allvarlig njurpåverkan. I fall av myosit eller trombocytopenier som är resistenta mot kortikosteroider kan intravenösa immunglobuliner vara användbara. För Raynaud kan allmänna åtgärder (som tobaksavvänjning, skydd mot kyla), kalciumantagonister, endovenösa prostaglandiner eller endotelin-2-antagonister vara användbara. Hos patienter med gastroesofageal reflux kan protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister användas, enligt protokoll för vanlig behandling av dessa sklerodermiproblem.

Eftersom pulmonell hypertoni är den vanligaste dödsorsaken, lyckas dess tidig diagnos genom rutinmässig ekokardiografi och den snabba initieringen av behandling med endotelin-1-antagonister (bosentan), fosfodiesteras 5-hämmare (sildenafil) eller endovenösa prostacykliner (epoprostenol) avsevärt förbättra sjukligheten och mortaliteten. .

Undersökande

Ytterligare utredning om lämpliga behandlingsalternativ för MCTD pågår. Behandling för olika reumatoidsjukdomar pågår för närvarande forskning och har potential att användas för patienter som uppvisar liknande tecken och symtom. Bättre förståelse för sjukdomens patofysiologi och dess utveckling kommer att möjliggöra bättre riktade behandlingsalternativ.

Prognos

Den ursprungliga beskrivningen av sjukdomen kännetecknas av en allmänt god prognos och ett utmärkt svar på behandling med kortikosteroider; men i verkligheten är det tydligt att det finns en grupp patienter med förhöjd sjuklighet och mortalitet. I en nyligen genomförd studie var överlevnaden vid 5, 10 och 15 år 98 %, 96 % respektive 88 %, där de främsta dödsorsakerna är pulmonell hypertoni, kardiovaskulära problem och infektioner. Närvaron av antikardiolipinantikroppar är en allvarligare riskfaktor för sjukdomen, liksom förekomsten av fler tecken och symtom på sklerodermi och polymyosit.

Morbiditeten är ganska hög hos patienter med MCTD. Förutom trötthet och återkommande muskel- och skelettbesvär kan patienter utveckla ett fibromyalgisymptom som ett resultat av enstaka utbrott som kräver medelhöga doser kortikosteroid. Steroiderna, i kombination med deras biverkningar, orsakar ofta fibromyalgisymptom och försvårar därmed behandlingen.

Prognosen för blandad bindvävssjukdom är i en tredjedel av fallen sämre än för systemisk lupus erythematosus (SLE). Trots prednisonbehandling är denna sjukdom progressiv och kan i många fall utvecklas till en progressiv systemisk skleros (PSS), även kallad diffus kutan systemisk sklerodermi (dcSSc) som har ett dåligt resultat. I vissa fall är sjukdomen mild och kan bara behöva acetylsalicylsyra som behandling och kan gå i remission där inga Anti-U1-RNP-antikroppar detekteras, men det är sällsynt eller inom 30 % av fallen. De flesta på hjärtsvikt orsakad av arteriell hypertoni (PAH).

Sjukdomsprogression

Patienter som diagnostiserats med MCTD kan utvecklas till en klinisk bild som är mer förenlig med andra bindvävssjukdomar som SLE, sklerodermi eller reumatoid artrit. I vissa studier omklassificeras dessa patienter med tiden med andra sjukdomar, såsom reumatoid artrit i 9 %, SLE i 15 % och sklerodermi i 21 % av fallen. Sådan progression bestäms delvis genetiskt, så SLE är mer sannolikt hos patienter med HLA-DR3 och sklerodermi hos patienter med HLA-DR5.

Epidemiologi

Prevalensen av MCTD är högre än för dermatomyosit och lägre än för SLE. I en norsk studie från 2011 var prevalensen av MCTD 3,8 per 100 000 vuxna, med en incidens på 2,1 per miljon per år.

MCTD är mycket vanligare hos kvinnor än hos män i förhållandet 3:1 till 16:1, och hos kvinnor yngre än 50 år. Den allmänna åldern vid debut är cirka 15–25 år.

Se även

• Autoimmun sjukdom
• Autoimmunitet
• Överlappningssyndrom
• Polymyosit
• Reumatism
• Reumatologi
• Sklerodermi
• Systemisk lupus erythematosus

Vidare läsning

• Alana M. Nevares, Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) , MSD Manual: Consumer edition (april 2018) , Professional edition (februari 2018)
• Shiel VM (maj 2016). Driver CB (red.). "Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)" . MedicineNet.com .
• Nevares AM, Larner R. "Blandad bindvävssjukdom (MCTD): Autoimmuna reumatiska sjukdomar" . Merck Manual Professional .
• Racaza G, Gonzales Penserga E (januari–mars 2014). "Blandad bindvävssjukdom hos filippinare – en 13-årig retrospektiv granskning av 14 fall på det filippinska allmänna sjukhuset" . Philippine Journal of Internal Medicine . 52 (1): 1–7.