BRD4

BRD4
Tillgängliga strukturer
PDB	Human UniProt-sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, bromodmän som innehåller 4
externa ID:n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa

Bromodomain-innehållande protein 4 är ett protein som hos människor kodas av BRD4 -genen .

BRD4 är en medlem av BET-familjen (bromodomain and extra terminal doain), som även inkluderar BRD2 , BRD3 och BRDT . BRD4, liknande andra BET-familjemedlemmar, innehåller två bromdomäner som känner igen acetylerade lysinrester . BRD4 har också en utökad C-terminal domän med liten sekvenshomologi med andra BET-familjemedlemmar.

Strukturera

De två bromdomänerna i BRD4, benämnda BD1 och BD2, består av 4 alfa-helixar länkade av 2 slingor . ET-domänstrukturen består av 3 alfa-helixar och en loop. Den C-terminala domänen av BRD4 har varit inblandad i att främja gentranskription genom interaktion med transkriptionsförlängningsfaktorn P-TEFb och RNA-polymeras II .

Fungera

Proteinet som kodas av denna gen är homologt med det murina proteinet MCAP, som associeras med kromosomer under mitos, och med det humana BRD2 (RING3)-proteinet, ett serin/treoninkinas . Var och en av dessa proteiner innehåller två bromdomäner, ett konserverat sekvensmotiv som kan vara involverat i kromatinmålsökning . Denna gen har varit inblandad som kromosom 19-målet för translokation t(15;19)(q13;p13.1), som definierar NUT-mittlinjekarcinomet . Två alternativt splitsade transkriptvarianter har beskrivits.

Roll i cancer

De flesta fall av NUT-mittlinjekarcinom involverar translokation av BRD4 -genen med NUT -gener. BRD4 krävs ofta för uttryck av Myc och andra "tumördrivande" onkogener i hematologiska cancerformer inklusive multipelt myelom , akut myelogen leukemi och akut lymfoblastisk leukemi.

BRD4 är ett viktigt mål för BET-hämmare , en klass av farmaceutiska läkemedel som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar.

Interaktioner

Noterbart interagerar BRD4 med P-TEFb via dess P-TEFb-interaktionsdomän (PID), och stimulerar därigenom dess kinasaktivitet och stimulerar dess fosforylering av den karboxiterminala domänen (CTD) av RNA-polymeras II . Senaste recension.

BRD4 har visats interagera med GATA1 , JMJD6 , RFC2 , RFC3 , RFC1 , RFC4 och RFC5 .

BRD4 har också varit inblandad i bindning med det diacetylerade Twist -proteinet, och störningen av denna interaktion har visat sig undertrycka tumörbildning vid basalliknande bröstcancer.

BRD4 har också visat sig interagera med en mängd olika inhibitorer, såsom MS417; hämning av BRD4 med MS417 har visat sig nedreglera NF-KB- aktivitet som ses vid HIV-associerad njursjukdom. BRD4 interagerar också med apabetalon (RVX-208), som utvärderas för behandling av åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdom .

externa länkar

Mänskligt BRD4- genomplacering och BRD4- geninformationssida i UCSC Genome Browser .

Vidare läsning

French CA, Miyoshi I, Aster JC, Kubonishi I, Kroll TG, Dal Cin P, Vargas SO, Perez-Atayde AR, Fletcher JA (dec 2001). "BRD4 bromodomain gen omarrangemang i aggressivt karcinom med translokation t(15;19)" . American Journal of Pathology . 159 (6): 1987–92. doi : 10.1016/S0002-9440(10)63049-0 . PMC 1850578 . PMID 11733348 .
Maruyama T, Farina A, Dey A, Cheong J, Bermudez VP, Tamura T, Sciortino S, Shuman J, Hurwitz J, Ozato K (sep 2002). "Ett bromdomänprotein från däggdjur, brd4, interagerar med replikationsfaktor C och hämmar progression till S-fas. " Molekylär och cellulär biologi . 22 (18): 6509–20. doi : 10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002 . PMC 135621 . PMID 12192049 .
French CA, Miyoshi I, Kubonishi I, Grier HE, Perez-Atayde AR, Fletcher JA (Jan 2003). "BRD4-NUT-fusionsonkogen: en ny mekanism vid aggressivt karcinom". Cancerforskning . 63 (2): 304–7. PMID 12543779 .
You J, Croyle JL, Nishimura A, Ozato K, Howley PM (april 2004). "Interaktion mellan bovint papillomvirus E2-protein med Brd4 binder det virala DNA till värd för mitotiska kromosomer" . Cell . 117 (3): 349–60. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00402-7 . PMID 15109495 . S2CID 14781328 .
Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A, Meil A, Wojcik J, Legrain P, Gauthier JM (juli 2004). "Funktionell proteomikkartläggning av en mänsklig signalväg" . Genomforskning . 14 (7): 1324–32. doi : 10.1101/gr.2334104 . PMC 442148 . PMID 15231748 .
Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (aug 2004). "Storskalig karakterisering av HeLa cell nukleära fosfoproteiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
Farina A, Hattori M, Qin J, Nakatani Y, Minato N, Ozato K (okt 2004). "Bromdomänprotein Brd4 binder till GTPas-aktiverande SPA-1, och modulerar dess aktivitet och subcellulära lokalisering" . Molekylär och cellulär biologi . 24 (20): 9059–69. doi : 10.1128/MCB.24.20.9059-9069.2004 . PMC 517877 . PMID 15456879 .
Baxter MK, McPhillips MG, Ozato K, McBride AA (april 2005). "Den mitotiska kromosombindande aktiviteten hos papillomvirus E2-protein korrelerar med interaktion med det cellulära kromosomproteinet, Brd4" . Journal of Virology . 79 (8): 4806–18. doi : 10.1128/JVI.79.8.4806-4818.2005 . PMC 1069523 . PMID 15795266 .
Haruki N, Kawaguchi KS, Eichenberger S, Massion PP, Gonzalez A, Gazdar AF, Minna JD, Carbone DP, Dang TP (Jul 2005). "Klonad fusionsprodukt från en sällsynt t(15;19)(q13.2;p13.1) hämmar S-fasen in vitro" . Journal of Medical Genetics . 42 (7): 558–64. doi : 10.1136/jmg.2004.029686 . PMC 1736105 . PMID 15994877 .
Schweiger MR, You J, Howley PM (maj 2006). "Bromdomänprotein 4 förmedlar papillomvirus E2 transkriptionell aktiveringsfunktion" . Journal of Virology . 80 (9): 4276–85. doi : 10.1128/JVI.80.9.4276-4285.2006 . PMC 1472042 . PMID 16611886 .
Wu SY, Lee AY, Hou SY, Kemper JK, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Chiang CM (sep 2006). "Brd4 länkar kromatininriktning till HPV-transkriptionell tystnad" . Gener & Utveckling . 20 (17): 2383–96. doi : 10.1101/gad.1448206 . PMC 1560413 . PMID 16921027 .
You J, Srinivasan V, Denis GV, Harrington WJ, Ballestas ME, Kaye KM, Howley PM (sep 2006). "Kaposis sarkomassocierade herpesvirus latensassocierade nukleära antigen interagerar med bromodomänprotein Brd4 på värdmitotiska kromosomer" . Journal of Virology . 80 (18): 8909–19. doi : 10.1128/JVI.00502-06 . PMC 1563901 . PMID 16940503 .
Sénéchal H, Poirier GG, Coulombe B, Laimins LA, Archambault J (feb 2007). "Aminosyrasubstitutioner som specifikt försämrar transkriptionsaktiviteten av papillomvirus E2 påverkar bindningen till den långa isoformen av Brd4" . Virologi . 358 (1): 10–7. doi : 10.1016/j.virol.2006.08.035 . PMID 17023018 .
Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (nov 2006). "Global, in vivo och platsspecifik fosforyleringsdynamik i signalnätverk" . Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
Abbate EA, Voitenleitner C, Botchan MR (dec 2006). "Struktur av papillomvirus-DNA-bindande komplex E2:Brd4 och en peptid som tar bort HPV-kromosomal association" . Molekylär cell . 24 (6): 877–89. doi : 10.1016/j.molcel.2006.11.002 . PMID 17189190 .
Schweiger MR, Ottinger M, You J, Howley PM (sep 2007). "Brd4-oberoende transkriptionell repressionsfunktion av papillomvirus e2-proteiner" . Journal of Virology . 81 (18): 9612–22. doi : 10.1128/JVI.00447-07 . PMC 2045424 . PMID 17626100 .
Bisgrove DA, Mahmoudi T, Henklein P, Verdin E (aug 2007). "Konserverad P-TEFb-interagerande domän av BRD4 hämmar HIV-transkription" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (34): 13690–5. Bibcode : 2007PNAS..10413690B . doi : 10.1073/pnas.0705053104 . PMC 1959443 . PMID 17690245 .