Bromodomain
| Bromodomain | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ribbondiagram av GCN5 bromodomain från Saccharomyces cerevisiae , färgad från blå ( N-terminal ) till röd ( C-terminal ).
| |||||||||||
| Identifierare | |||||||||||
| Symbol | Bromodomain | ||||||||||
| Pfam | PF00439 | ||||||||||
| InterPro | IPR001487 | ||||||||||
| SMART | SM00297 | ||||||||||
| PROSITE | PDOC00550 | ||||||||||
| SCOP2 | 1b91 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd04369 | ||||||||||
| |||||||||||
En bromdomän är en proteindomän på cirka 110 aminosyror som känner igen acetylerade lysinrester , såsom de på de N -terminala svansarna av histoner . Bromdomäner, som "läsare" av lysinacetylering, är ansvariga för att transducera signalen som bärs av acetylerade lysinrester och översätta den till olika normala eller onormala fenotyper. Deras affinitet är högre för regioner där flera acetyleringsställen finns i närheten. Detta erkännande är ofta en förutsättning för protein-histonassociation och kromatinremodellering . Själva domänen antar en all-α-proteinveckning , en bunt av fyra alfaspiraler som var och en är åtskilda av slingregioner av varierande längd som bildar en hydrofob ficka som känner igen acetyllysin.
Upptäckt
Bromdomänen identifierades som ett nytt strukturellt motiv av John W. Tamkun och kollegor som studerade Drosophila -genen Brahma / brm och visade sekvenslikhet med gener involverade i transkriptionsaktivering. Namnet "bromodomain" kommer från förhållandet mellan denna domän och Brahma och är inte relaterat till det kemiska elementet brom .
Bromodomain-innehållande proteiner
Bromodomain-innehållande proteiner kan ha en mängd olika funktioner, allt från histonacetyltransferasaktivitet och kromatinremodellering till transkriptionsmediering och samaktivering. Av de 43 kända 2015 hade 11 två bromdomäner och ett protein hade sex bromdomäner. Beredning, biokemisk analys och strukturbestämning av de bromodomäninnehållande proteinerna har beskrivits i detalj.
Bromo- och Extra-Terminal domän (BET) familj
Ett välkänt exempel på en bromodomänfamilj är BET-familjen (Bromodomän och extraterminala domäner). Medlemmar av denna familj inkluderar BRD2 , BRD3 , BRD4 och BRDT .
Övrig
Proteiner som ASH1L innehåller emellertid också en bromodomän. Dysfunktion av BRD-proteiner har kopplats till sjukdomar som humant skivepitelcancer och andra former av cancer. Histonacetyltransferaser , inklusive EP300 och PCAF , har bromdomäner förutom acetyltransferasdomäner.
BRD7 och BRD9 anses inte vara en del av BET-familjen (som ännu innehåller en bromodomain) .
Roll i mänskliga sjukdomar
Bromodomains roll i att översätta en avreglerad cellacetylom till sjukdomsfenotyper avslöjades nyligen genom utvecklingen av bromdomänhämmare av små molekyler. Denna banbrytande upptäckt framhävde bromodomäninnehållande proteiner som nyckelspelare inom cancerbiologi, såväl som inflammation och remyelinisering vid multipel skleros .
Medlemmar av BET-familjen har varit inblandade som måltavlor i både human cancer och multipel skleros. BET-hämmare har visat terapeutiska effekter i flera prekliniska cancermodeller och är för närvarande i kliniska prövningar i USA. Deras tillämpning vid multipel skleros är fortfarande i det prekliniska skedet.
Småmolekylära hämmare av icke-BET-bromdomänproteiner BRD7 och BRD9 har också utvecklats.