Apabetalon
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC namn
2-[4-(2-hydroxietoxi)-3,5-dimetylfenyl]-5,7-dimetoxi-4(3H ) -kinazolinon
|
|
| Andra namn RVX208, RVX-208
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard | 100.242.963 |
| EG-nummer |
|
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C20H22N2O5 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 370,405 g·mol -1 |
| Densitet | 1,3±0,1 g/cm 3 |
| Faror | |
| GHS- märkning : | |
|
|
| Varning | |
| H371 | |
| P260 , P264 , P270 , P309+P311 , P405 , P501 | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Apabetalon (utvecklingskoder RVX 208 , RVX-208 och RVX000222 ) är en oralt tillgänglig liten molekyl skapad av Resverlogix Corp. som utvärderas i kliniska prövningar för behandling av åderförkalkning och associerad hjärt-kärlsjukdom (CVD). I den kliniska fas II-studien ASSURE hos patienter med angiografisk kranskärlssjukdom och låga nivåer av högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), visade apabetalon ingen större ökning av nivåerna av HDL - kolesterol (HDL-c) och apolipoprotein AI (ApoA-I). eller inkrementell regression av ateroskleros än administrering av placebo, samtidigt som det orsakar en statistiskt signifikant högre incidens av förhöjda leverenzymer. Poolad analys av effekten av apabetalon i tre kliniska fas II-studier ASSERT, ASSURE och SUSTAIN visade dock ökningar av HDL - kolesterol (HDL-c) och apolipoprotein AI (ApoA-I) nivåer, såväl som minskningar av incidensen av stora biverkningar i hjärtat (MACE). Minskningen av MACE var mer djupgående hos patienter med diabetes mellitus . I en korttidsstudie på prediabetiker observerades gynnsamma förändringar i glukosmetabolismen hos patienter som fick apabetalon. En internationell, multicenter fas III-studie, "Effect of RVX000222 on Time to Major Adverse Cardiovascular Events in High-risk Type 2 Diabetes Mellitus Subjects with Coronary Artery Disease" (BETonMACE) inleddes i oktober 2015. Studien är utformad för att fastställa om apabetalon i kombination med statiner kan minska hjärthändelser jämfört med behandling med enbart statiner .
Handlingsmekanism
De molekylära målen för apabetalon är bromodomän- och extraterminala domänproteiner (BET), och i synnerhet BET-familjemedlemmen BRD4 . BET-proteiner, som innehåller två bromdomäner , interagerar med acetylerade lysiner på histoner bundna till DNA för att reglera gentranskription via en epigenetisk mekanism. Apabetalon binder selektivt till den andra bromdomänen (BD2). När apabetalon binder till BRD4 påverkar det viktiga biologiska processer som bidrar till hjärt-kärlsjukdom, såsom kolesterolnivåer och inflammation . Apabetalon stimulerar ApoA-I- genexpression och produktion av proteinet. ApoA-I är huvudproteinkomponenten i högdensitetslipoprotein (HDL), som kan överföra kolesterol från aterosklerotiskt plack i artärer till levern för utsöndring via den omvända kolesteroltransporten (RCT). Denna process tros stabilisera placket för att undvika kranskärlshändelser. Kliniska prövningar har visat att apabetalon ökar ApoA-I och HDL. Vidare hade serum från individer som tog apabetalon ökad kolesterolutflödeskapacitet, vilket indikerar HDL som genereras som svar på apabetalonfunktioner i RCT.
Inflammation är också en stor bidragande orsak till ateroskleros och hjärt-kärlsjukdom . Både ApoA-I- induktion och antiinflammatoriska effekter är vanliga egenskaper hos BET-hämmare . I kliniska prövningar har gynnsammare effekter av apabetalon på koronarsjukdomsprogression observerats hos patienter med förhöjda nivåer av inflammatoriska markörer. Apabetalon rapporterades också minska inflammation i prekliniska modeller. Efterföljande forskning visade att apabetalon riktar sig mot flera processer som ligger bakom hjärt-kärlsjukdom. Effekten på någon av dessa vägar, oberoende eller kumulativt, kan bidra till den lägre incidensen av MACE som observerats i kliniska prövningar .