Alicaforsen
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | DNA, d[(R)-P-tio](GCCCAAGCTGGCATCCGTCA) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C 192 H 244 N 75 O 98 P 19 S 19 |
| Molar massa | 6 368,13 g ·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Alicaforsen (varunamn Camligo ) är ett antisense -oligonukleotidläkemedel som riktar sig mot budbärar-RNA:t för produktion av human ICAM-1- receptor och utvecklas för behandling av akuta sjukdomsutbrott vid måttlig till svår inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).
Alicaforsen hämmar ICAM-1-produktionen, som är en viktig adhesionsmolekyl som är involverad i leukocytmigrering och transport till inflammationsplatsen. Hittills har alicaforsen beviljats särläkemedelsbeteckning och skrivs ut som ett olicensierat läkemedel i enlighet med internationell reglering, för behandling av pouchit och vänstersidig ulcerös kolit . Med tanke på de positiva resultaten från en öppen studie och en fallserie på patienter med kronisk refraktär pouchit, amerikanska FDA gått med på en rullande ansökan för en licensansökan för behandling av pouchit.
Det upptäcktes av Ionis Pharmaceuticals (tidigare Isis Pharmaceuticals) och 2017 tog Atlantic Healthcare plc över utvecklingen av kronisk antibiotisk refraktär pouchit i en lavemangformulering .
Farmakologi
ICAM-1 främjar extravasation och aktivering av leukocyter (vita blodkroppar), vilket är en del av inflammationsprocessen . Alicaforsen hämmar aktiviteten av ICAM-1- protein genom att bryta ned mRNA som kodar för det via en RNase-H- baserad mekanism.
Det verkar ha bättre effekt som topikal medicin än via systemisk administrering , vilket är typiskt för antisensläkemedel.
Kliniska tester
I en randomiserad klinisk prövning i fas III med 299 patienter med steroidberoende Crohns sjukdom, korrelerades kliniskt svar med läkemedelsexponering, med signifikant effekt jämfört med placebo i subgruppen med störst yta under kurvan, varför farmakodynamisk modellering tyder på att alicaforsen (ISIS 2302) ) kan vara en effektiv terapi vid adekvata dosnivåer.
I en annan placebokontrollerad studie med 331 försökspersoner med aktiv Crohns sjukdom misslyckades alicaforsen att visa effekt i någon av dess primära resultatmått. Det fanns dock ett förslag på ett terapeutiskt svar i en subpopulation med förhöjda serumnivåer av CRP (C-reaktivt protein) >2mg/dl. Det differentiella svaret belyser de förvirrande symtomen hos en stor delmängd av försökspersoner vars behov uppenbarligen inte tillgodoses av den nuvarande designen för kliniska prövningar. Det finns ett behov av mer specifika biomarkörer som tydligt kan identifiera sjukdomens svårighetsgrad och subtyper av Crohns sjukdom och som kan användas för att objektivt övervaka sjukdomssvar.
Kemi
Alicaforsen är en 20 enheter fosforotioatmodifierad antisensoligonukleotid .
Historia
Alicaforsen upptäcktes och utvecklades ursprungligen av Isis Pharmaceuticals, som bytte namn till Ionis Pharmaceuticals 2015.
Isis samarbetade om utvecklingen av alicaforsen med Boehringer Ingelheim från och med 1995; den affären avslutades 1999, efter att var och en av IV och subkutant tillförd alicaforsen misslyckades i fas III-studier för Crohns sjukdom och utvecklingen av dessa formuleringar i den indikationen avslutades; utvecklingen för reumatoid artrit avbröts samma år och utvecklingen av njurtransplantation upphörde tydligen också vid den tiden.
Företaget omformulerade alicaforsen som lavemang och tre små studier publicerades mellan 2004 och 2006, en öppen studie vid kronisk pouchit och två randomiserade studier på ulcerös kolit (UC); i UC-prövningarna missade läkemedlet sitt primära effektmått med förbättringar efter 6 veckor, men visade en bättre effekt på längre sikt (mellan 18 och 30 veckor).
En post hoc metaanalys av individuella data från 200 patienter från fyra fas 2-studier som utvärderade alicaforsen 240 mg lavemang på natten under sex veckor visade att alicaforsen är effektivt hos patienter med aktiv, distal, måttlig till svår UC. Effekten av alicaforsen var hållbar i dessa undergrupper, med signifikant förbättrad varaktighet av kliniskt svar utan underhållsbehandling, vilket tyder på en sjukdomsmodifierande effekt. Denna analys tyder på att alicaforsen lavemang kan erbjuda ett effektivt, potentiellt varaktigt svar vid måttlig/svår distal aktiv UC.
Alicaforsen licensierades till Atlantic Healthcare 2007.
Användningen av lavemangformuleringen av alicaforsen för att behandla pouchit beviljades särläkemedelsstatus i USA 2008 och fick samma i Europa 2009. Lavemangsformuleringen av alicaforsen för pouchit fick FDA Fast Track- beteckning. I en efterföljande multicenter klinisk fas 3-studie med 138 försökspersoner med aktiv, kronisk, antibiotikarefraktär primär idiopatisk pouchit , visade en kliniskt relevant 34 % remission i avföringsfrekvens med 8 % delta jämfört med placebo. De co-primära effektmåtten (en anpassning av Mayo-poängen för förbättring av endoskopisk remission och tarmfrekvens) uppfylldes dock inte, kanske på grund av den höga utsättningsfrekvensen på 35 % som äventyrade provstorleken tillgänglig för statistisk analys. Att inte tillåta underhållsbehandlingar i bakgrunden bidrog till denna höga avhoppsfrekvens i denna utmanande, heterogena patientgrupp. Vidare är lämpligheten av endoskopi som en primär slutpunkt tveksam.
Atlantic Healthcare har tillhandahållit över 350 kurser av alicaforsen lavemang behandling på ett namngiven patient / compassionate use-program. Kliniska resultat publicerade i fallserier har bekräftat varaktig sjukdomsremission hos patienter med ulcerös kolit utan behandlingsrelaterade SAE.
• UC-fallseriepublikationer som bekräftar förlängd åtgärdstid:
Ø Digestive Diseases Journal (november 2017); 10/12 patienter med vänstersidig UC/proktit svarade på behandlingen, med ett mediansvaraktigt svar på 18 veckor
Ø Gastrodagarnas kongress, Sverige (maj 2016); alla 7 distala UC-patienter som avslutade behandlingen svarade, 57 % förblev i remission i 5-20 månader
Ø Irish Society of Gastroenterology (november 2014); rapporterad remission uppnådd hos 57 % av patienterna med UC med ett varaktigt svar 1
Inga läkemedelsrelaterade SAE har rapporterats vid någon användning av alicaforsen lavemang
Vidare läsning
- Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (augusti 2013). "Metaanalys med individuell patientdata: effekt och hållbarhet av topisk alicaforsen för behandling av aktiv ulcerös kolit" . Alimentär farmakologi och terapi . 38 (3): 284–93. doi : 10.1111/apt.12369 . PMID 23750909 .