ABCC1
| ABCC1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ABC29, ABCC, GS-X, MRP, MRP1, ATP-bindande kassett underfamilj C medlem 1, DFNA77 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Multidrug resistens-associerat protein 1 ( MRP1 ) är ett protein som hos människor kodas av ABCC1 -genen .
Fungera
Proteinet som kodas av denna gen är en medlem av superfamiljen av ATP-bindande kassetttransportörer (ABC) . ABC-proteiner transporterar olika molekyler över extra- och intracellulära membran. ABC-gener är indelade i sju distinkta underfamiljer (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Denna kompletta transportör är medlem i MRP-underfamiljen som är involverad i resistens mot flera läkemedel. Detta protein fungerar som en multispecifik organisk anjontransportör, med oxiderat glutation, cysteinylleukotriener och aktiverat aflatoxin B1 som substrat. Detta protein transporterar också glukuronider och sulfatkonjugat av steroidhormoner och gallsalter. Alternativ splitsning genom exondeletion resulterar i flera splitsningsvarianter men bibehåller den ursprungliga öppna läsramen i alla former.
Strukturera
ABCC1 är ett 190 kDa protein som innehåller två membranomspännande domäner av hydrofob natur och två nukleotidbindande domäner. Varje membranomspännande domän består av sex a-helixar. Dessutom innehåller proteinet också en tredje membranomspännande domän som skiljer det från andra transportörer inom den ATP-bindande kassettfamiljen av transportörer. De två nukleotidbindande domänerna har en funktionell asymmetri som spelar en betydande roll för ATP:s förmåga att driva transportören. Den första nukleotidbindande domänen, som är delegerad NBD1, är ansvarig för den starka attraktionen av ATP till transportören. Den andra nukleotidbindande domänen, NBD2, är den domän som ansvarar för hydrolysen av ATP. Denna asymmetri är specifik för C-underfamiljen av ABC-transportörer och finns i allmänhet inte hos andra transportörer. ABCC1 är en mycket konserverad gen med polymorfismer som förekommer vid mycket låga frekvenser på mindre än fem procent. Polymorfismer i denna gen finns i allmänhet i form av en enkelnukleotidpolymorfism (SNP). De största etniska skillnaderna i polymorfismer inom ABCC1 finns mellan kaukasiska och asiatiska populationer. Det finns flera exempel på enstaka nukleotidpolymorfismer som delas bland asiatiska populationer men som inte finns i kaukasiska populationer och vice versa.
Genomiskt läge och vävnadsuttryck
ABCC1 - genen, genen som kodar för ABCC1-proteinet, finns på kromosom 16 i kärnan. Proteinet finns intracellulärt på den basolaterala sidan av plasmamembranet som skiljer sig från andra ATP-bindande kassetttransportörer som finns på membranets apikala sida. Även om ABCC1 vanligtvis finns i de flesta vävnader hos människor, är det särskilt utbrett i lungor, mjälte, testiklar, njurar, moderkaka, sköldkörtel, urinblåsa och binjurar. Det finns också i endotelcellerna i blod-hjärnbarriären.
Klinisk signifikans
Effekt av polymorfismer
Vissa polymorfismer i ABCC1 -genen har visat sig vara kopplade till en ökad känslighet för vissa typer av cancer. En G2168A-polymorfism och polymorfismer som finns i 3'-UTR-regionen av genen har visat sig ha ett samband med ökad mottaglighet för lungcancer, särskilt i kinesiska populationer. Bärare av G2168A-polymorfismen får lungcancer i en hastighet som är nästan fyra gånger högre än de individer som inte har mutationen i genen. Polymorfismer inom ABCC1 -genen tenderar också att ha en betydande effekt på svårighetsgraden av en sjukdom. Exempel på dessa sjukdomar inkluderar cystisk fibros (CF) och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). När det gäller cystisk fibros tenderade individer med en G-260C-polymorfism i 5'-UTR-området av ABCC1 -genen att ha ett mycket allvarligare fall av cystisk fibros än individer med vildtypsgenen. Individer med kronisk obstruktiv lungsjukdom påverkades av två polymorfismer i ABCC1 -genen. Om en individ hade en 3'-UTR T866A polymorfism, hade de i allmänhet ett mindre allvarligt fall av KOL som kännetecknas av mindre inflammation i luftvägarna. Å andra sidan hade en individ med en 3'-UTR G3361A polymorfism i allmänhet ett allvarligare fall av KOL som åtföljdes av en större mängd inflammation i deras luftvägar.
Alzheimers sjukdom
Det ATP-bindande kassettproteinet ABCC1 har fått uppmärksamhet under det senaste decenniet på grund av dess möjliga samband med Alzheimers sjukdom . Ett av de mer framträdande tecknen på Alzheimers sjukdom är ackumuleringen av β-amyloidproteiner i hjärnan. När dessa proteiner ackumuleras börjar de bilda plack som stör signalering mellan celler i nervsystemet som finns i hjärnan. På grund av dess närvaro i åderhinnan och blod-hjärnbarriären och dess förmåga att transportera flera typer av molekyler ut ur celler, har ABCC1 varit en intressant plats i många studier av Alzheimers sjukdom. Transporterproteinet har visat sig minska ackumuleringen av β-amyloid med nästan 80 procent när det aktiveras, vilket leder forskare till ytterligare undersökningar av dess användning i framtida behandlingar av Alzheimers och andra neurologiska sjukdomar.
Roll i cancer
ABCC1 spelar en roll i multidrogresistensen hos cancertumörceller på grund av dess förmåga att transportera många kemoterapeutiska läkemedel ut ur cellerna. ABCC1-transportörproteinet är särskilt utbrett i neuroblastom och cancerceller som finns i lunga, bröst och prostata. I icke-småcelligt lungkarcinom och småcelligt lungkarcinom var högre uttryck av ABCC1 ett tecken på ett minskat svar på kemoterapeutiska läkemedel och en lägre överlevnadsgrad. Liknande resultat hittades i tidigt stadium av bröstcancer där det ökade uttrycket av transportörgenen korrelerade med kortare tid tills ett återfall inträffade och lägre överlevnadsgrad. Vid prostatacancer visade sig uttrycket av ABCC1 öka med sjukdomsstadiet samtidigt som det tillåter resistens mot kemoterapeutiska läkemedel.
Djurstudier
På grund av dess betydande roll i transporten av organiska anjonmolekyler och nyligen samband med flera sjukdomar inklusive Alzheimers sjukdom (AD), har ABCC1-proteinet blivit ett potentiellt läkemedelsmål. Hos ABBC1 knockoutmöss är β-amyloidclearance mycket lägre än hos vildtypsmöss som uttryckte genen. Vidare, i musmodeller av AD, ökar behandling med tietylperazin , ett läkemedel som aktiverar ABBC1, β-amyloidclearance och minskar mängden β-amyloid som finns i hjärnan.
Johannesört , ett ämne som innehåller kemikalien hyperforin, har också visat sig ha en positiv effekt på aktivitetsnivåerna för ABCC1. I en studie av johannesörtens effekter på APP-tg möss ökade ett extrakt av johannesört som innehöll minskade nivåer av hyperforin aktiviteten av ABCC1 med 70 procent och ledde till minskade mängder β-amyloid i hjärnan och ökad kognitiv funktion hos mössen.
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Se även
- ATP-bindande kassetttransportör
- P-glykoprotein (Multidrogresistensprotein- MDR1). Ej att förväxla med multiläkemedelsresistensassocierat protein (MRP1)
Vidare läsning
- Lautier D, Canitrot Y, Deeley RG, Cole SP (oktober 1996). "Multidrogresistens medierad av genen för multidrogresistensprotein (MRP). Biokemisk farmakologi . 52 (7): 967–77. doi : 10.1016/0006-2952(96)00450-9 . PMID 8831715 .
- Deeley RG, Cole SP (juni 1997). "Funktion, utveckling och struktur av multidrogresistensprotein (MRP)". Seminarier i cancerbiologi . 8 (3): 193–204. doi : 10.1006/scbi.1997.0070 . PMID 9441948 .
- Hegedus T, Orfi L, Seprodi A, Váradi A, Sarkadi B, Kéri G (juli 2002). "Interaktion av tyrosinkinashämmare med de humana multidrog-transporterproteinerna, MDR1 och MRP1" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1587 (2–3): 318–25. doi : 10.1016/s0925-4439(02)00095-9 . PMID 12084474 .
- Chang XB (mars 2007). "En molekylär förståelse av ATP-beroende transport av lösta ämnen genom multidrogresistensassocierat protein MRP1". Cancer och metastaser recensioner . 26 (1): 15–37. doi : 10.1007/s10555-007-9041-7 . PMID 17295059 . S2CID 20660134 .
- Wijnholds J, deLange EC, Scheffer GL, van den Berg DJ, Mol CA, van der Valk M, Schinkel AH, Scheper RJ, Breimer DD, Borst P (februari 2000). "Multidrogresistensprotein 1 skyddar choroid plexus epitel och bidrar till blod-cerebrospinalvätskebarriären" ( PDF) . The Journal of Clinical Investigation . 105 (3): 279–85. doi : 10.1172/JCI8267 . PMC 377447 . PMID 10675353 .
externa länkar
- ABCC1+protein,+ människa vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Human ABCC1- genomplacering och ABCC1- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .
|
PDB galleri
| |
|---|---|
|
