Ålderdomsassocierad sekretorisk fenotyp
Åldringsassocierad sekretorisk fenotyp ( SASP ) är en fenotyp associerad med åldrande celler där dessa celler utsöndrar höga nivåer av inflammatoriska cytokiner , immunmodulatorer , tillväxtfaktorer och proteaser . SASP kan också bestå av exosomer och ektosomer som innehåller enzymer, mikroRNA , DNA-fragment, kemokiner och andra bioaktiva faktorer. SASP är initialt immunsuppressivt (kännetecknat av TGF-β1 och TGF-β3 ) och profibrotiskt , men utvecklas till att bli proinflammatoriskt (kännetecknat av IL-1β , IL-6 och IL-8 ) och fibrolytiskt . SASP är den primära orsaken till de skadliga effekterna av åldrande celler.
SASP är heterogent, med den exakta sammansättningen beroende på åldringscellinduceraren och celltypen. Interleukin 12 (IL-12) och Interleukin 10 (IL-10) ökas mer än 200 gånger i replikativ senescens i motsats till stressinducerad åldrande eller proteosominhiberad åldrande där ökningarna är cirka 30 gånger eller mindre. Tumörnekrosfaktor (TNF) ökas 32 gånger vid stressinducerad åldrande, 8 gånger vid replikativ åldrande och endast något vid proteosom-inhiberad åldrande. Interleukin 6 (IL-6) och interleukin 8 (IL-8) är de mest bevarade och robusta egenskaperna hos SASP.
En online SASP Atlas fungerar som en guide till de olika typerna av SASP.
SASP är en av de tre huvuddragen hos åldrande celler, de andra två egenskaperna är stoppad celltillväxt och resistens mot apoptos . SASP-faktorer kan innefatta det anti-apoptotiska proteinet Bcl-xL , men tillväxtstopp och SASP-produktion regleras oberoende av varandra. Även om SASP från åldrande celler kan döda närliggande normala celler, skyddar åldrande cellers apoptosresistens dessa celler från SASP.
Orsaker
SASP- uttryck induceras av ett antal transkriptionsfaktorer , inklusive C/EBPβ , av vilka den viktigaste är NF-KB . NF-KB och enzymet CD38 aktiverar varandra. NF-KB uttrycks som ett resultat av hämning av autofagi -medierad nedbrytning av transkriptionsfaktorn GATA4 . GATA4 aktiveras av DNA-skaderesponsfaktorerna , som inducerar cellulär åldrande. Avvikande onkogener , DNA-skador och oxidativ stress inducerar mitogenaktiverade proteinkinaser , som är uppströmsregulatorerna för NF-KB.
mTOR (mekanistiskt mål för rapamycin) är också en nyckelinitiator till SASP. Interleukin 1 alfa (IL1A) finns på ytan av åldrande celler, där det bidrar till produktionen av SASP-faktorer på grund av en positiv återkopplingsslinga med NF-KB. Translation av mRNA för IL1A är starkt beroende av mTOR-aktivitet. mTOR-aktivitet ökar nivåerna av IL1A, medierad av MAPKAPK2 . mTOR-hämning av ZFP36L1 förhindrar detta protein från att bryta ned transkript av många komponenter av SASP-faktorer.
Ribosomalt DNA (rDNA) är mer känsligt för DNA-skador än DNA på andra ställen i genomet, såsom rDNA-instabilitet kan leda till cellulär åldrande, och därmed till SASP. High-mobility group proteins ( HMGA ) kan inducera åldrande och SASP i ett p53 -beroende sätt.
Aktivering av retrotransposonet LINE1 kan resultera i cytosoliskt DNA som aktiverar cGAS-STING cytosoliskt DNA-avkänningsväg som uppreglerar SASP genom induktion av interferon typ I. cGAS är väsentligt för induktion av cellulär senescens genom DNA-skada.
Patologi
Åldrande celler är mycket metaboliskt aktiva och producerar stora mängder SASP, vilket är anledningen till att åldrande celler som består av endast 2 % eller 3 % av vävnadscellerna kan vara en viktig orsak till åldranderelaterade sjukdomar . SASP-faktorer gör att icke-åldrande celler blir åldrande. SASP-faktorer inducerar insulinresistens . SASP stör normal vävnadsfunktion genom att producera kronisk inflammation , induktion av fibros och hämning av stamceller . Kronisk inflammation i samband med åldrande har benämnts inflammerande , även om SASP bara kan vara en av de möjliga orsakerna till detta tillstånd. Kronisk inflammation på grund av SASP kan undertrycka immunsystemets funktion, vilket är en anledning till att äldre personer är mer sårbara för covid-19 . Transformerande beta-familjemedlemmar av tillväxtfaktor som utsöndras av åldrande celler hindrar differentiering av adipocyter , vilket leder till insulinresistens .
SASP-faktorerna IL-6 och TNFα förstärker T-cellsapoptos och försämrar därigenom kapaciteten hos det adaptiva immunsystemet .
SASP-faktorer från åldrande celler minskar nikotinamid-adenindinukleotid (NAD+) i icke-åldrande celler, vilket minskar kapaciteten för DNA-reparation och sirtuinaktivitet i icke-åldrande celler. SASP-induktion av det NAD+-nedbrytande enzymet CD38 på icke-åldrande celler kan vara ansvarig för det mesta av denna effekt. Däremot bidrar NAD+ till den sekundära (pro-inflammatoriska) manifestationen av SASP.
SASP inducerar ett oveckat proteinsvar i det endoplasmatiska retikulumet på grund av en ackumulering av oveckade proteiner, vilket resulterar i proteotoxisk försämring av cellfunktionen.
SASP kan antingen främja eller hämma cancer , beroende på SASP-sammansättningen. Trots det faktum att cellulär åldrande sannolikt utvecklades som ett sätt att skydda mot cancer tidigt i livet, främjar SASP utvecklingen av cancer i sena livet. Cancerinvasivitet främjas främst genom verkan av SASP-faktorerna metalloproteinas , kemokin , interleukin 6 (IL-6) och interleukin 8 (IL-8). Faktum är att SASP från åldrande celler är associerat med många åldrande-associerade sjukdomar , inklusive inte bara cancer, utan åderförkalkning och artros . Av denna anledning senolytisk terapi föreslagits som en generaliserad behandling för dessa och många andra sjukdomar. Flavonoiden apigenin har visat sig starkt hämma SASP-produktion .
Fördelar
SASP kan hjälpa till att signalera till immunceller för åldrande cellclearance , med specifika SASP-faktorer som utsöndras av åldrande celler som attraherar och aktiverar olika komponenter i både det medfödda och adaptiva immunsystemet . SASP-cytokinet CCL2 (MCP1) rekryterar makrofager för att ta bort cancerceller. Även om övergående uttryck av SASP kan rekrytera immunsystemceller för att eliminera såväl cancerceller som åldrande celler, främjar kronisk SASP cancer. Åldrande hematopoetiska stamceller producerar en SASP som inducerar en M1-polarisering av makrofager som dödar de åldrande cellerna i en p53 -beroende process.
Autofagi uppregleras för att främja överlevnad .
SASP-faktorer kan bibehålla åldrande celler i sitt åldrande tillstånd av tillväxtstopp, och därigenom förhindra canceromvandling. Dessutom kan SASP som utsöndras av celler som har blivit åldrande på grund av påfrestningar inducera åldrande i angränsande celler som utsätts för samma påfrestningar. och därmed minska risken för cancer.
SASP kan spela en fördelaktig roll genom att främja sårläkning. Men i motsats till SASP:s ihållande karaktär vid kronisk inflammation, är fördelaktig SASP vid sårläkning övergående. På liknande sätt kan tillfällig SASP i levern eller njuren minska fibros , men kronisk SASP kan leda till organdysfunktion.
SASP kan spela en roll i vävnadsregenerering genom att signalera för senescent cellclearance av immunceller, vilket gör det möjligt för stamceller att återbefolka vävnad. Under utveckling kan SASP också användas för att signalera för senescent cellclearance för att underlätta vävnadsremodellering.
Modifiering
Proteinet hnRNP A1 (heterogent nukleärt ribonukleoprotein A1) motverkar cellulär senescens och induktion av SASP genom att stabilisera Oct-4 och sirtuin 1 mRNA.
SASP-index
Ett SASP-index sammansatt av 22 SASP-faktorer har använts för att utvärdera behandlingsresultat vid senlivsdepression . Högre SASP-indexpoäng motsvarade ökad incidens av behandlingsmisslyckande, medan inga individuella SASP-faktorer var associerade med behandlingsmisslyckande.
Historia
Konceptet och förkortningen av SASP etablerades först av Judith Campisi och hennes grupp, som först publicerade om ämnet 2008.
Se även
För vidare läsning
- Han, X., Lei, Q., Xie, J., Liu, H., Li, J., Zhang, X., ... & Gou, X. (2022). Potentiella regulatorer av den senescensassocierade sekretoriska fenotypen under åldrande och åldrande. The Journals of Gerontology: Series A, 77(11), 2207-2218. PMID 35524726 doi : 10.1093/gerona/glac097
- Ohtani, N. (2022). Rollerna och mekanismerna för senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP): kan den kontrolleras av senolys?. Inflammation and Regeneration, 42(1), 1-8. PMID 35365245 PMC 8976373 doi : 10.1186/s41232-022-00197-8
- Pan, Y., Gu, Z., Lyu, Y., Yang, Y., Chung, M., Pan, X., & Cai, S. (2022). Koppling mellan åldrande och cellöde: Ålderdomsassocierad sekretorisk fenotyp och dess effekter på övergången till stamcellsöde. Rejuvenation Research, 25(4), 160-172. PMID 35365245 PMC 8976373 doi : 10.1186/s41232-022-00197-8
- Park, M., Na, J., Kwak, SY, Park, S., Kim, H., Lee, SJ, ... & Shim, S. (2022). Zileuton lindrar strålningsinducerade hudsår via hämning av senescensassocierad sekretorisk fenotyp hos gnagare. International Journal of Molecular Sciences, 23(15), 8390. PMID 35955523 PMC 9369445 doi : 10.3390/ijms23158390