Inflammerande
Inflammation (även känd som inflammationsåldrande eller inflammationsåldrande ) är en kronisk, steril låggradig inflammation som utvecklas med hög ålder, i frånvaro av öppen infektion, och kan bidra till kliniska manifestationer av andra åldersrelaterade patologier. Inflammation tros vara orsakad av en förlust av kontroll över systemisk inflammation, vilket resulterar i kronisk överstimulering av det medfödda immunsystemet . Inflammation är en betydande riskfaktor för dödlighet och sjuklighet hos äldre individer
Inflammation är avgörande för att skydda mot virus- och bakterieinfektioner, såväl som skadliga stimuli . Det är en integrerad del av läkningsprocessen, även om långvarig inflammation kan vara skadlig. Nätverksdynamiken för inflammation förändras med åldern, och faktorer som gener, livsstil och miljö bidrar till dessa förändringar. Aktuell forskning som studerar inflammation är fokuserad på att förstå interaktionen mellan dynamiska molekylära vägar som ligger bakom både åldrande och inflammation och hur de förändras med kronologisk ålder.
Egenskaper
Finkontroll och modulering av immunsystemets respons blir ömtålig och mindre exakt med åldern, som man ser med andra kroppssystem. Ombyggnad av immunsystemet hos äldre anses kännetecknas av en oförmåga att kontrollera systemisk inflammation . Med åldern minskar antalet lymfocyter som produceras, och sammansättningen och kvaliteten på den mogna lymfocytpoolen förändras. Medan det adaptiva immunsystemets effektivitet minskar, blir medfödda immunmekanismer överaktiva och mindre exakta, vilket leder till en ökning av pro-inflammatoriska fenotyper som bidrar till "inflammation". Sammantaget bidrar detta till ett mindre effektivt immunförsvar mot patogener och kroniska, systemiska inflammatoriska fenotyper.
Orsaker
Inflammation är en komplex och systemisk fråga, troligen ett resultat av flera faktorer.
Inflammasom aktivering
Överaktivering av inflammasomen är en mekanism som bidrar till inflammation. Inflammasomen är ett multiproteinkomplex bestående av en sensor, en adapter och en effektor, som när den aktiveras modulerar kaspaser som klyver cytokiner och resulterar i ett inflammatoriskt signalsvar. Receptorer som finns på cellytan fungerar som sensorer för detektering av skador och patogener. När det aktiveras kan detta system fortsätta att framkalla pro-inflammatorisk cytokinutsöndring och ibland celldöd. Pro-inflammatorisk cytokinutsöndring fungerar som effektorn eller svaret på sådana stimuli.
Stimuli som kan underblåsa inflammasomsammansättning inkluderar patogenassocierade molekylära mönster (PAMPS), skadeassocierade molekylära mönster (DAMPS), näringsämnen och mikrobiotan . Dessa olika själv-, icke-själv- och kvasi-självmolekyler känns igen av receptorer av medfödda immunceller, vars promiskuitet tillåter många olika signaler att leda till aktivering och följaktligen till inflammation. Exempel på stimuli som fungerar som PAMPS inkluderar viral och bakteriell infektion, såsom cytomegalovirus respektive parodontit . Exempel på DAMPS inkluderar felveckade och oxiderade proteiner, cellrester och självnukleinsyror.
Generering av reaktiva syrearter
Förutom inflammasomaktivering, med åldern, ackumulerar cellulära komponenter reaktiva syrearter (ROS). Dessa fria radikaler kan skada DNA, lipider och protein och kan driva cellulär senescens . Detta åtföljs av en försämrad effektivitet hos DNA-skadareparationsmekanismer . Detta resulterar i pro-inflammatorisk cytokinutsöndring, vilket bidrar till låggradig, kronisk inflammation i frånvaro av patogen eller skada, utan snarare som svar på skadade självmolekyler som oxiderade nukleotider.
SASP-fenotyp
Åldrande cellpopulationer ökar med åldern och utsöndrar en pro-inflammatorisk cocktail av kemikalier, ett tillstånd som kallas senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP). Celler med SASP kännetecknas av att de är i cellcykelstopp, frisätter inflammatoriska faktorer och har en speciell morfologi. Dessa celler främjar vävnadsdegeneration och kan spridas till andra regioner genom de inflammatoriska sekretoriska molekylerna som frigörs. Detta bidrar till inflammation eftersom inflammatorisk sekretion bidrar till medfödd immunaktivering och utmattning.
Funktionell nedgång i autofagi och mitofagi
Ett annat bidrag till inflammation är en minskning av effektiv autofagi och mitofagikapacitet . Detta är en viktig process för cellulär hushållning som förhindrar proteinaggregation och ackumulering av skadade mitokondrier som producerar stora mängder reaktiva syrearter. En förlust av effektiva autofagiska processer leder till aggregering av skadade proteiner. Eftersom inflammasom precision minskar med åldern, kan dessa aggregat, som normalt bryts ned, kännas igen som en patogen och leda till ett inflammatoriskt svar. Detta bidrar till inflammation och är också involverat i många neurodegenerativa sjukdomar också.
Andra faktorer
Andra möjliga faktorer som kan leda till inflammationsåldrande inkluderar otillräcklig sömn , övernäring , sensorisk överbelastning , fysisk inaktivitet , förändrad tarmmikrobiom , försämrad tarmepitelbarriär och kronisk stress som förekommer i alla skeden av individens liv. Cytokiner med inflammatoriska egenskaper kan också utsöndras av fettvävnad.
Biomarkörer för inflammation
Cytokiner används för närvarande som biomarkörer för inflammation eftersom de tyder på inflammation och spelar en stor roll i regleringen av pro- och antiinflammatorisk immunreglering. Cytokiner är små proteiner som utsöndras av många celltyper som är mycket relevanta i studiet av åldrande och livslängd. Åldrandestudier visar att en hälsosam balans mellan pro och anti-inflammatorisk cytokinutsöndring är associerad med framgångsrikt åldrande medan dysreglering av detta system resulterar i inflammation, dåliga åldrande fenotyper och andra åldranderelaterade sjukdomar. För närvarande kan nivåer av TNFa , IL-6 och IL-1 användas som inflammatoriska biomarkörer som indikerar svaghet, ett förändrat immunsystem, funktionell försämring och dödlighet i samband med inflammation.
Biomarkörer för immuno-ålderdom existerar också och involverade förändringar i T-celler, CD4/CD8- förhållanden såväl som SASP-fenotypen. Sammantaget kanske dessa biomarkörer inte är translationellt relevanta för kliniska resultat. Genereringen av mer pålitliga biomarkörer för inflammation och åldrande är av intresse i aktuell forskning.
Interleukin 6
IL-6 är pro-inflammatorisk till sin natur och kan produceras av många celler i immunsystemet såväl som icke-immuna celler, som fibroblaster . Detta cytokin har identifierats i många organ som lungor, fettvävnad, muskler och hjärna. Koncentrationen av detta cytokin är vanligtvis mycket låg eller ej detekterbar hos unga vuxna, även om nivåerna ökar i hög ålder och är mycket höga hos äldre. Dessutom har förhöjd IL-6 också associerats med funktionshinder och dödlighet hos äldre vuxna. Höga serumnivåer är förknippade med kognitiv funktionsnedsättning, låg rörelsefrihet och depression.
Interleukin 1
Interleukin 1-familjen består av både pro- och antiinflammatoriska mediatorer och det finns 9 gener som kodar för olika former av interleukin 1, som Il-1a och IL-1B . IL-1B är en av de mest framträdande mediatorerna av inflammation och dess utsöndring är hårt reglerad med tanke på dess potenta natur. IL-1B startar i en inaktiv form och induceras först av tollliknande receptorer eller TNFa och kräver en andra stimulans av inflammasomen för att inducera den mogna, aktiva formen av IL-1B.
Tumörnekrosfaktor-alfa
Tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-alfa) är ett inflammatoriskt cytokin som produceras vid akut inflammation och är en viktig signalmolekyl som är ansvarig för att inducera apoptos eller nekros . TNF-alfa utövar sina effekter genom att binda till olika membranreceptorer som tillhör superfamiljen TNF-receptorer. Med åldern korrelerar TNF-alfa-serumnivåer negativt med T-cellsfunktion. Dessutom är förhöjda TNF-alfa-nivåer associerade med ökad systemisk inflammation och bidrar till inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit . TNF-alfa-signalering tros vara uppreglerad under inflammation och bidrar till cellulär senescens och immunutmattning.
Evolutionär hänsyn
Även om inflammation kan ha negativa konsekvenser, förklarar evolutionärt insikt hur inflammation har fungerat som ett skyddslager. Det har föreslagits att immunsystem, metabola och endokrina system samutvecklades.
Under förhistorisk tid utgör svält och infektion av en patogen allvarliga risker för överlevnad. Inflammation kan ha tjänat en skyddande roll för människans överlevnad när mat och vatten var knappa och mycket förorenade. Detta förklarar postprandial inflammation , som involverar medfödd aktivering av immunsystemet efter att ha intagit en måltid. Dessutom, under infektion av en patogen, leptinsyntesen och en minskning av födointaget inträffar. Detta för att minska sannolikheten för att inta en annan patogen samt bevara receptorer som är avgörande för patogenavkänning, från att istället känna av patogena näringsämnen. Kanske är detta en annan anledning till att kaloribegränsning är fördelaktigt vid behandling av inflammation.
Samma inflammatoriska processer kan vara skadliga för människor i det nuvarande samhället där övernäring är lätt tillgänglig. Även om inflammatoriska anpassningar har utvecklats för att främja överlevnad i tider av matbrist, verkar det inte som om sådana anpassningar har utvecklats i perioder av övernäring. I nuvarande tider gynnar det naturliga urvalet inte dem som är förskonade från inflammation, eftersom detta sker vid åldrar över reproduktionsfönstret.
Inflammation och covid-19
Adaptiv immunitet , som involverar förmågan att bekämpa patogener, avtar med åldern. Kronisk inflammation och immunosenscens , som båda ökar med framskriden kronologisk ålder, gör den äldre befolkningen mer sårbar för skadliga, långsiktiga effekter av virusinfektion av SARS-CoV2 . Enbart inflammation bidrar till pro-inflammatorisk cytokinutsöndring som, i kombination med virusinfektion av SARS-CoV2, kan utmatta immunsystemets funktion, vilket bidrar till sämre resultat när man bekämpar COVID-19 .
Tillgängliga bevis tyder på att SARS-CoV2 kommer in i det centrala nervsystemet genom lymfsystemet och viruset bekräftades närvarande i kapillärerna och neuronala cellerna i frontalloben hos COVID-19-patienter. Detta bekräftas med bevis som visar att SARS-CoV2 fanns i ryggmärgsvätska från infekterade patienter som visade allvarliga neurologiska symtom. Viral infektion kan inducera neuroinflammation genom neuroimmuna interaktioner. Även om åldrande är den viktigaste riskfaktorn för utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers , Parkinsons och amyotrofisk lateralskleros , kan kronisk, låggradig inflammation och immunosenscens förvärras av en virusinfektion, vilket förvärrar åldrandefenotypen och bidrar till utvecklingen av neurodegenerativ sjukdom. Till exempel har neuroinflammation visat sig bidra i hög grad till svårighetsgraden och patogenesen av Parkinsons sjukdom. Infektion med H1N1 -viruset visade sig bidra till utvecklingen av Parkinsons sjukdom.
Inflammation och covid-19-infektion kan leda till sämre resultat och bidra till utvecklingen av neurodegenerativ sjukdom hos äldre individer.
Hjärt-kärlsjukdomar
Åldrande av inflammation, har kopplats till en högre risk för hjärt-kärlsjukdomar och har blivit alltmer erkänd som en avgörande faktor för kardiovaskulära resultat.