XRCC1

XRCC1
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, RCC, röntgenreparation som kompletterar defekt reparation i kinesiska hamsterceller 1, röntgenreparationskorskomplementering 1, SCAR26
Externa IDs
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

DNA-reparationsprotein XRCC1 , även känt som röntgenreparations-korskomplementerande protein 1 , är ett protein som hos människor kodas av XRCC1 -genen . XRCC1 är involverad i DNA-reparation , där det komplexbinds med DNA-ligas III.

Fungera

XRCC1_N
nmr-lösningsstruktur för det enkelsträngade break-reparationsproteinet xrcc1-n-terminal
domänidentifierare
Symbol	XRCC1_N
Pfam	PF01834
Pfam klan	CL0202
InterPro	IPR002706
SCOP2	1xnt / SCOPe / SUPFAM
Tillgängliga proteinstrukturer: Pfam   strukturer / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsumma struktur sammanfattning

XRCC1 är involverad i den effektiva reparationen av DNA enkelsträngsbrott som bildas genom exponering för joniserande strålning och alkyleringsmedel. Detta protein interagerar med DNA-ligas III, polymeras beta och poly (ADP-ribos) polymeras för att delta i reparationsvägen för basexcision . Det kan spela en roll i DNA-bearbetning under meiogenes, dvs under induktion av meios och rekombination i könsceller. En sällsynt mikrosatellitpolymorfism i denna gen är associerad med cancer hos patienter med varierande strålkänslighet .

XRCC1-proteinet har inte enzymatisk aktivitet, men fungerar som ett ställningsprotein som interagerar med flera reparationsenzymer. Ställningen tillåter dessa reparationsenzymer att sedan utföra sina enzymatiska steg för att reparera DNA. XRCC1 är involverad i enkelsträngsbrottsreparation, basexcisionsreparation och nukleotidexcisionsreparation .

Som granskats av London har XRCC1-protein tre globulära domäner sammankopplade med två länksegment med ~150 och 120 rester. Den XRCC1 N-terminala domänen binder till DNA-polymeras beta, den C-terminala BRCT-domänen interagerar med DNA- ligas III alfa och den centrala domänen innehåller ett poly(ADP-ribos) -bindande motiv. Denna centrala domän tillåter rekrytering av XRCC1 till polymer ADP-ribos som bildas på PARP1 efter att PARP1 binder till enkelsträngsbrott. Den första länken innehåller en nukleär lokaliseringssekvens och har också en region som interagerar med DNA-reparationsproteinet REV1 och REV1 rekryterar translesionspolymeraser. Den andra länken interagerar med polynukleotidkinasfosfatas (PNKP) (som bearbetar brutna DNA-ändar under basexcisionsreparation), aprataxin (aktivt i enkelsträngad DNA-reparation och icke-homolog ändfogning) och ett tredje protein betecknat aprataxin- och PNKP-liknande faktor.

XRCC1 har en viktig roll i mikrohomologi-medierad ändfogning (MMEJ) reparation av dubbelsträngbrott. MMEJ är en mycket felbenägen DNA-reparationsväg som resulterar i deletionsmutationer. XRCC1 är ett av 6 proteiner som krävs för denna väg.

Överuttryck i cancer

XRCC1 är överuttryckt i icke-småcelligt lungkarcinom (NSCLC), och på en ännu högre nivå i metastaserande lymfkörtlar vid NSCLC.

Underuttryck i cancer

Brist på XRCC1, på grund av att den är heterozygot för en muterad XRCC1-gen som kodar för ett trunkerat XRCC1-protein, undertrycker tumörtillväxt hos möss. Under tre experimentella förhållanden för att inducera tre typer av cancer (tjocktarmscancer, melanom eller bröstcancer), möss heterozygota för denna XRCC1-mutation hade väsentligt lägre tumörvolym eller antal än vildtypsmöss som genomgick samma cancerframkallande behandlingar.

Jämförelse med andra DNA-reparationsgener i cancer

Cancer är mycket ofta bristfällig i uttryck av en eller flera DNA-reparationsgener, men överuttryck av en DNA-reparationsgen är mindre vanligt vid cancer. Till exempel orsakar minst 36 DNA-reparationsproteiner, när de är mutationsdefekta i könscellsceller, ökad risk för cancer (ärftliga cancersyndrom) . (Se även DNA-reparationsbriststörning .) På samma sätt har minst 12 DNA-reparationsgener ofta visat sig vara epigenetiskt undertryckta i en eller flera cancerformer. (Se även epigenetiskt reducerad DNA-reparation och cancer .) Vanligtvis resulterar bristfälligt uttryck av ett DNA-reparationsenzym i ökade oförställda DNA-skador som, genom replikationsfel ( translesionssyntes ), leder till mutationer och cancer. Men XRCC1-medierad MMEJ- reparation är direkt mutagen, så i det här fallet leder överuttryck snarare än underuttryck till cancer. Minskning av mutagen XRCC1-medierad MMEJ-reparation leder till minskad progression av cancer.

Åldrande

I åldrade mänskliga fetthärledda stamceller försämras reparationen av basexcision (BER), men inte reparationen av DNA -dubbelsträngsbrott. XRCC1-proteinet, men inte andra BER-faktorer, visade en åldersrelaterad nedgång. Överuttryck av XRCC1 vände den åldersrelaterade nedgången av BER-funktionen.

Återhämtning av stroke

Oxidativ stress ökar i hjärnan under ischemisk stroke , vilket leder till en ökad belastning på stressresistensmekanismer, inklusive de för att reparera oxidativt skadat DNA . Följaktligen kan varje förlust av ett reparationssystem som normalt skulle återställa skadat DNA hämma överlevnad och normal funktion av hjärnneuroner . Ghosh et al. rapporterade att partiell förlust av XRCC1-funktionen orsakar ökad DNA-skada i hjärnan och minskad återhämtning från ischemisk stroke. Detta fynd indikerar att XRCC1-medierad basexcisionsreparation är viktig för snabb återhämtning från stroke.

Strukturera

NMR-lösningsstrukturen för den Xrcc1 N-terminala domänen (Xrcc1 NTD) visar att den strukturella kärnan är en beta-sandwich med beta-strängar förbundna med slingor, tre helixar och två korta tvåsträngade beta-sheets på varje anslutningssida. Xrcc1 NTD binder specifikt enkelsträngsbrotts-DNA (gap och hackad) och ett gap-DNA-beta-Pol- komplex .

Interaktioner

XRCC1 har visat sig interagera med:

• APEX1 ,
• APTX ,
• OGG1 ,
• PARP2 ,
• PCNA ,
• PNKP ,
• POLB , och
• PARP1 .

Vidare läsning

•   Hung RJ, Hall J, Brennan P, Boffetta P (november 2005). "Genetiska polymorfismer i basexcisionsreparationsvägen och cancerrisk: en enorm recension" . American Journal of Epidemiology . 162 (10): 925–42. doi : 10.1093/aje/kwi318 . PMID 16221808 .
•    Thompson LH, Brookman KW, Jones NJ, Allen SA, Carrano AV (dec 1990). "Molekylär kloning av den mänskliga XRCC1-genen, som korrigerar reparation av defekta DNA-strängbrott och systerkromatidutbyte" . Molekylär och cellulär biologi . 10 (12): 6160–71. doi : 10.1128/mcb.10.12.6160 . PMC 362891 . PMID 2247054 .
•   Thompson LH, Bachinski LL, Stallings RL, Dolf G, Weber CA, Westerveld A, Siciliano MJ (november 1989). "Komplettering av reparationsgenmutationer på den hemizygota kromosomen 9 i CHO: en tredje reparationsgen på human kromosom 19" . Genomik . 5 (4): 670–9. doi : 10.1016/0888-7543(89)90107-9 . PMID 2591959 .
•    Gyapay G, Morissette J, Vignal A, Dib C, Fizames C, Millasseau P, Marc S, Bernardi G, Lathrop M, Weissenbach J (juni 1994). "1993-94 Généthon mänskliga genetiska länkkarta". Naturgenetik . 7 (2 Spec No): 246–339. doi : 10.1038/ng0694supp-246 . PMID 7545953 . S2CID 24662426 .
•   Wei Q, Xu X, Cheng L, Legerski RJ, Ali-Osman F (november 1995). "Samtidig amplifiering av fyra DNA-reparationsgener och beta-aktin i humana lymfocyter genom multiplex omvänt transkriptas-PCR". Cancerforskning . 55 (21): 5025–9. PMID 7585546 .
•   Lamerdin JE, Montgomery MA, Stilwagen SA, Scheidecker LK, Tebbs RS, Brookman KW, Thompson LH, Carrano AV (januari 1995). "Jämförelse av genomisk sekvens av de mänskliga och musens XRCC1 DNA-reparationsgenregioner". Genomik . 25 (2): 547–54. doi : 10.1016/0888-7543(95)80056-R . PMID 7789989 .
•    Caldecott KW, McKeown CK, Tucker JD, Ljungquist S, Thompson LH (januari 1994). "En interaktion mellan DNA-reparationsproteinet XRCC1 från däggdjur och DNA-ligas III" . Molekylär och cellulär biologi . 14 (1): 68–76. doi : 10.1128/MCB.14.1.68 . PMC 358357 . PMID 8264637 .
•   Trask B, Fertitta A, Christensen M, Youngblom J, Bergmann A, Copeland A, de Jong P, Mohrenweiser H, Olsen A, Carrano A (Jan 1993). "Fluorescens in situ hybridiseringskartläggning av human kromosom 19: cytogenetisk bandplacering av 540 kosmider och 70 gener eller DNA-markörer" . Genomik . 15 (1): 133–45. doi : 10.1006/geno.1993.1021 . PMID 8432525 .
•    Kubota Y, Nash RA, Klungland A, Schär P, Barnes DE, Lindahl T (dec 1996). "Rekonstitution av DNA-basexcisionsreparation med renade humana proteiner: interaktion mellan DNA-polymeras beta och XRCC1-proteinet" . EMBO Journal . 15 (23): 6662–70. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb01056.x . PMC 452490 . PMID 8978692 .
•   Nash RA, Caldecott KW, Barnes DE, Lindahl T (april 1997). "XRCC1-protein interagerar med en av två distinkta former av DNA-ligas III". Biokemi . 36 (17): 5207–11. doi : 10.1021/bi962281m . PMID 9136882 .
•   Shen MR, Jones IM, Mohrenweiser H (feb 1998). "Icke-konservativa aminosyrasubstitutionsvarianter finns med polymorf frekvens i DNA-reparationsgener hos friska människor". Cancerforskning . 58 (4): 604–8. PMID 9485007 .
•    Price EA, Bourne SL, Radbourne R, Lawton PA, Lamerdin J, Thompson LH, Arrand JE (juli 1997). "Sällsynta mikrosatellitpolymorfismer i DNA-reparationsgenerna XRCC1, XRCC3 och XRCC5 associerade med cancer hos patienter med varierande strålkänslighet". Somatisk cell och molekylär genetik . 23 (4): 237–47. doi : 10.1007/BF02674415 . PMID 9542526 . S2CID 32956047 .
•    Masson M, Niedergang C, Schreiber V, Muller S, Menissier-de Murcia J, de Murcia G (juni 1998). "XRCC1 är specifikt associerad med poly(ADP-ribos)-polymeras och reglerar negativt dess aktivitet efter DNA-skada" . Molekylär och cellulär biologi . 18 (6): 3563–71. doi : 10.1128/MCB.18.6.3563 . PMC 108937 . PMID 9584196 .
•    Taylor RM, Wickstead B, Cronin S, Caldecott KW (juli 1998). "Roll för en BRCT-domän i interaktionen av DNA-ligas III-alfa med DNA-reparationsproteinet XRCC1" . Aktuell biologi . 8 (15): 877–80. doi : 10.1016/S0960-9822(07)00350-8 . PMID 9705932 . S2CID 17117423 .
•    Zhou ZQ, Walter CA (januari 1998). "Kloning och karakterisering av promotorn för babian XRCC1, en gen involverad i reparation av DNA-strängbrott". Somatisk cell och molekylär genetik . 24 (1): 23–39. doi : 10.1007/BF02677493 . PMID 9776979 . S2CID 21863472 .
•    Taylor RM, Moore DJ, Whitehouse J, Johnson P, Caldecott KW (januari 2000). "Ett cellcykelspecifikt krav för XRCC1 BRCT II-domänen under reparation av DNA-strängbrott hos däggdjur" . Molekylär och cellulär biologi . 20 (2): 735–40. doi : 10.1128/MCB.20.2.735-740.2000 . PMC 85188 . PMID 10611252 .
•    Marintchev A, Robertson A, Dimitriadis EK, Prasad R, Wilson SH, Mullen GP (maj 2000). "Domänspecifik interaktion i XRCC1-DNA-polymeras beta-komplexet" . Nukleinsyraforskning . 28 (10): 2049–59. doi : 10.1093/nar/28.10.2049 . PMC 105377 . PMID 10773072 .
•   Duell EJ, Wiencke JK, Cheng TJ, Varkonyi A, Zuo ZF, Ashok TD, Mark EJ, Wain JC, Christiani DC, Kelsey KT (maj 2000). "Polymorfismer i DNA-reparationsgenerna XRCC1 och ERCC2 och biomarkörer för DNA-skador i mononukleära celler i humant blod" . Carcinogenes . 21 (5): 965–71. doi : 10.1093/carcin/21.5.965 . PMID 10783319 .
•    Whitehouse CJ, Taylor RM, Thistlethwaite A, Zhang H, Karimi-Busheri F, Lasko DD, Weinfeld M, Caldecott KW (Jan 2001). "XRCC1 stimulerar human polynukleotidkinasaktivitet vid skadade DNA-terminaler och påskyndar reparation av DNA-enkelsträngsbrott" . Cell . 104 (1): 107–17. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00195-7 . PMID 11163244 . S2CID 1487128 .
•   Dulic A, Bates PA, Zhang X, Martin SR, Freemont PS, Lindahl T, Barnes DE (maj 2001). "BRCT-domäninteraktioner i det heterodimera DNA-reparationsproteinet XRCC1-DNA-ligas III". Biokemi . 40 (20): 5906–13. doi : 10.1021/bi002701e . PMID 11352725 .

externa länkar

• Röntgen+reparation+kors+komplementerande+protein+1 vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P18887 (DNA reparationsprotein XRCC1) vid PDBe-KB .

Den här artikeln innehåller text från det offentliga området Pfam och InterPro : IPR002706