Thiostrepton
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
N-[3-[(3-amino-3-oxoprop-1-en-2-yl)amino]-3-oxoprop-1-en-2-yl]-2-[(lR,8S,11Z,18S ,25S,26R,53S,59S)-37-butan-2-yl-18-[(2S,3R)-2,3-dihydroxibutan-2-yl]-11-etyliden-59-hydroxi-8-[( lR)-1-hydroxietyl]-31-[(lS)-1-hydroxietyl]-26,40,46-trimetyl-43-metyliden-6,9,16,23,28,38,41,44,47- nonaoxo-27-oxa-3,13,20,56-tetratia-7,10,17,24,36,39,42,45,48,52,58,61,62,63,64-pentadecazanonacyclo[23.23. 9.329,35.12,5.112,15.119,22.154,57.01,53.032,60]tetrahexaconta-2(64),4,12(63),19(62),21,29(61),30,32(60),33 ,51,54,57-dodekaen-51-yl]-1,3-tiazol-4-karboxamid
|
|
| Andra namn Alaninamid, Bryamycin, Tiaktin
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.014.304 |
| EG-nummer |
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C72H85N19O18S 5 _ _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 1664,83 g/mol |
| Utseende | Vitt till benvitt pulver |
| Smältpunkt | 246 till 256 °C (475 till 493 °F; 519 till 529 K) |
| Olöslig | |
| Löslighet i andra lösningsmedel | Löslig i CHCl3 , CH2Cl2 , dioxan, pyridin, isättika, DMF . Praktiskt taget olöslig i de lägre alkoholerna, opolära organiska lösningsmedel, utspädda vattenhaltiga syror eller baser. Kan lösas med metanolsyra eller bas, men med sönderdelning. |
| Faror | |
| GHS- märkning : | |
|
|
| Varning | |
| H302 | |
| P264 , P270 , P301+P312 , P330 , P501 | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Thiostrepton är ett naturligt cykliskt oligopeptidantibiotikum av tiopeptidklassen , härlett från flera stammar av streptomycetes , såsom Streptomyces azureus och Streptomyces laurentii . Tiostrepton är en naturlig produkt av klassen ribosomalt syntetiserade och posttranslationellt modifierade peptider ( RiPP).
Historia
Thiostrepton upptäcktes av Donovick et al. som beskrev dess antibakteriella egenskaper 1955. Dorothy Crowfoot Hodgkin löste strukturen av tiostrepton 1970. Tidigt 1978 föreslog Bycroft och Gowland biosyntesen av tiostrepton, vilket fortfarande var oklart fram till 2009. Flera studier av tiopeptidbiosyntes har publicerats i samtida bio2009-biosyntes. och två av dem (Liao et al. och Kelly et al. ) inkluderade liknande biosyntes av tiostrepton: det syntetiseras ribosomalt från biosyntetiska tiostreptongener (tsr-gener) och posttranslationell modifiering behövs. [ citat behövs ]
En total syntes av tiostrepton fullbordades av KC Nicolaou , et al. år 2004.
Ansökningar
Tiostrepton har använts inom veterinärmedicin vid mastit orsakad av gramnegativa organismer och vid dermatologiska sjukdomar. Det används mest i komplexa salvor som innehåller neomycin , nystatin , tiostrepton och topikala steroider . Det är också aktivt mot grampositiva bakterier. Det är anmärkningsvärt att salvor för mänskligt bruk innehåller neomycin , nystatin och topikala steroider , men inget tiostrepton. [ citat behövs ]
Tiostrepton rapporterades (2008) uppvisa aktivitet mot bröstcancerceller genom att inrikta sig på transkriptionsfaktorn forkhead box M1 ( FOXM1 ), även 2011. Det har också visat sig kringgå förvärvad cisplatinresistens i bröstcancerceller under in vitro-förhållanden.
Tiostrepton används inom molekylärbiologi som ett reagens för både positivt och negativt urval av gener involverade i nukleotidmetabolism. [ citat behövs ]
Biosyntes
Det finns totalt 21 gener (tsrA~tsrU) i det biosyntetiska genklustret. Prekursorn för tiostrepton innehåller 58 aminosyror i peptidkedjan, som inkluderar 41-aa ledarpeptid (LP) och 17-aa strukturell peptid (IASSCTTTCICTCSCSS). När prekursorn väl har syntetiserats katalyserar cyklodehydratas tsrO och dehydrogenas tsrM bildningen av tiazol eller tiazolin från varje cysteinrester i peptidkedjan. Efter tiazol/tiazolinbildning omvandlar dehydrataserna tsrJ, K och S sedan alla serinrester till dehydroalaniner. En hetero Diels-Alder-cyklisering av den centrala dehydropiperidinen (vid S5, C13 och S14) har föreslagits av Bycroft tillbaka till 1978 och använts i den kemiska syntesen av denna kärnstruktur av Nicolaou et al . 2005. En alternativ mekanism för dehydropiperidinbildningen har också föreslagits av Kelly et al . 2009. Baserat på experimentella bevis föreslås ändå att tsrN och L är ansvariga för hetero Diels-Alder-cykliseringen. Kinaldinsyradelen föreslås syntetiseras av de nio generna tsrFAEBDUPQI från tryptofan och resulterar sedan i stängning av kinaldinsyramakrocykeln. Äntligen tjänar tsrR som en kandidat för oxidationen av Ile-resten för att ge tiostrepton. [ citat behövs ]
Alternativ mekanism för bildandet av dehydropiperidinkärnan
Total syntes
År 2005, Nicolaou et al. publicerade den totala syntesen av tiostrepton. Till en början konstruerade de de viktigaste byggstenarna för tiostrepton (1): dehydropiperidinkärna (2), tiazolinmakrocykel (3), bis-dehydroalaninsvans (4) och makrocykel av kinaldinsyra (5). Sedan satte de ihop byggstenarna sekventiellt som visas i det syntetiska schemat (sammansatta nummer är från referensen).
