Rotigaptid

Rotigaptid

Namn
IUPAC namn N -acetyl- D -tyrosyl - D -prolyl-(4S ) -4-hydroxi- D -prolylglycyl- D -alanylglycinamid
Identifierare
CAS-nummer	355151-12-1   N
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
ChEMBL	ChEMBL450656   Y
ChemSpider	8114558   Y
PubChem CID	9938933
UNII	GFA1W6KO7N   Y
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID80189024
InChI InChI=1S/C28H39N7O9/c1-15(25(41)30-12-23(29)39)32-24(40)13-31-26(42)22-11-19(38)14-35( 22)28(44)21-4-3-9-34(21)27(43)20(33-16(2)36)10-17-5-7-18(37)8-6-17/ h5-8,15,19-22,37-38H,3-4,9-14H2,1-2H3,(H2,29,39)(H,30,41)(H,31,42)(H, 32,40)(H,33,36)/t15-,19+,20-,21-,22-/m1/s1   Y Nyckel: GFJRASPBQLDRRY-TWTQBQJDSA-N   Y InChI=1S/C28H39N7O9/c1-15(25(41)30-12-23(29)39)32-24(40)13-31-26(42)22-11-19(38)14-35( 22)28(44)21-4-3-9-34(21)27(43)20(33-16(2)36)10-17-5-7-18(37)8-6-17/ h5-8,15,19-22,37-38H,3-4,9-14H2,1-2H3,(H2,29,39)(H,30,41)(H,31,42)(H, 32,40)(H,33,36)/t15-,19+,20-,21-,22-/m1/s1
LEDER O=C(N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N)C)C[C@H] (O)C1)[C@H]3N(C(=O)[C@H](NC(=O)C)Cc2ccc(O)cc2)CCC3
Egenskaper
Kemisk formel	C28H39N7O9 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	617,660 g·mol -1
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).   N ( vad är Y N ?) Infobox referenser

Rotigaptide ( ZP-123 ) är ett läkemedel under klinisk undersökning för behandling av hjärtarytmier – speciellt förmaksflimmer . Det är en peptidanalog som har visat sig öka gap junction intercellulär konduktans i hjärtmuskelceller . Gap junctions är proteinkanaler som är ansvariga för att leda elektriska impulser mellan celler i hjärtat för att upprätthålla normal rytm. Gap junction modulering är en lovande och ny verkningsmekanism för behandling av kardiovaskulära sjukdomar. Dess peptidsekvens är Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2.

Indikationer

Rotigaptide studeras för dess antiarytmiska effekter, speciellt för behandling av förmaksflimmer. Förmaksflimmer är en oregelbunden och ofta snabb hjärtrytm. Den oregelbundna rytmen beror på onormala elektriska impulser i hjärtat. Oregelbundenheten kan vara kontinuerlig eller intermittent. Vid förmaksflimmer färdas flera impulser genom förmaket samtidigt. Istället för en koordinerad sammandragning är förmakssammandragningarna oregelbundna, oorganiserade och mycket snabba. Dessa oregelbundna impulser når AV-noden i snabb följd, men alla tar sig inte förbi AV-noden. Därför slår ventriklarna långsammare i en oregelbunden rytm. Den resulterande snabba, oregelbundna hjärtrytmen orsakar en oregelbunden puls och ibland en känsla av att fladdra i bröstet.

Handlingsmekanism

En gap junction i ett cellmembran

Den exakta verkningsmekanismen för rotigaptid är inte helt klarlagd. Emellertid tros rotigaptid utöva sina effekter på kardiomyocytgapövergångar genom fosforyleringshändelser . Varje gap junction är sammansatt av en serie anslutningar i nära anslutning till varandra. Varje connexon består av 6 funktionella enheter ( connexins ) som associeras för att bilda en kanal mellan intilliggande celler. Rotigaptide verkar på connexiner, företrädesvis framför connexin 43 (Cx43). Behandling med rotigaptid har visat sig aktivera olika proteinkinas C (PKC) isoformer för att orsaka fosforylering av Cx43, vilket hjälper till att fungera korrekt hos connexonen. Detta möjliggör för en jämnare ledning att passera genom myocyterna för att fortplanta en synkron kontraktion. Detta har visat sig minska förekomsten av förmaksflimmer.

Begränsningar

En potentiell begränsning för detta läkemedel är att djur som används för studier oftast bedövas med isofluran , som har visat sig vara en partiell gap junction uncoupler och därmed skulle motverka effekterna av rotigaptid. Denna effekt kan dock bara vara mindre, eftersom en studie visade att en låg dos isofluran hölls kontinuerligt under studiens fortskridande, vilket tyder på att dosen inte var tillräckligt hög för att koppla bort rotigaptid. Därför kan det vara osannolikt att isofluran spelar en roll i de resultat som presenteras.