Radiobiologiska bevis för protoner och HZE-kärnor
Studier med protoner och HZE-kärnor med relativ biologisk effektivitet för molekylära, cellulära och vävnadsändpunkter, inklusive tumörinduktion , visar risken från exponering för rymdstrålning . Dessa bevis kan extrapoleras till tillämpliga kroniska tillstånd som finns i rymden och från de tunga jonstrålar som används vid acceleratorer.
Cancerinduktion genom rymdstrålning
Ett nödvändigt steg för att förbättra riskbedömningen av rymdstrålning av cancer är att utföra studier på de molekylära vägar som kan orsaka cancerinitiering och progression, och att utöka dessa studier för att lära sig hur sådana vägar kan störas av HZE-joner , inklusive både genetiska och epigenetiska modifieringar som kännetecknas av cancer (Figur 4-8). Målet med denna forskning är att etablera ett mer mekanistiskt tillvägagångssätt för att uppskatta risk och att svara på frågor, inklusive huruvida HZE-effekter kan skalas från effekterna av gammastrålar, om risken är linjär med låg doshastighet och hur individuell strålningskänslighet påverkar risker för astronauter , en befolkning som väljs ut för många faktorer relaterade till excellens i hälsa.
Inledande biologiska händelser
Energiavsättning av HZE-joner är mycket heterogen med ett lokalt bidrag längs banan för varje partikel och lateral diffusion av energiska elektroner ( delta-strålar ) som är många mikrometer från jonens väg. Dessa partiklar kännetecknas därför av en hög- LET , men de innehåller en låg-LET-komponent päls till högenergielektroner som stöts ut av joner när de passerar vävnad. Biofysiska modeller har visat att energiavsättningshändelserna med hög-LET-strålning ger differentiella DNA-lesioner, inklusive komplexa DNA-avbrott, och att det finns kvalitativa skillnader mellan hög- och låg-LET-strålning, i både induktion och reparation av DNA- skada . Antalet enkelsträngade DNA-brott (SSB) och dubbelsträngade brott (DSBs) som produceras av strålning varierar lite med strålningstyp: dock för hög-LET-strålning är en högre andel av DNA-skadorna komplexa; dvs kluster som innehåller blandningar av två eller flera av de olika typerna av skador (SSB, DSB, etc.) inom en lokaliserad region av DNA. Komplex skada är ovanlig för endogen skada eller låg-LET-strålning, och har associerats med den ökade RBE av tätt joniserande strålning. Reparationen av DSB är känd för att ske genom direkt ändförbindning och homologa rekombinationsprocesser. Indikationer är att:
- för hög-LET-strålning, där komplexa DSB:er förekommer med hög frekvens, sker liten reparation, vilket leder till celldöd
eller
- den felaktiga sammanfogningen av oreparerbara ändar med annan strålningsinducerad DSB leder till stora DNA-deletioner och kromosomavvikelser .
Medan den höga effektiviteten i celldödande ger anledningen till cancerterapi med tunga joner ( hadronterapi ), är kvarvarande skador i överlevande celler ett problem för karcinogenesen.
Kromosomskada och mutation
Tungladdade partiklar är mycket effektiva för att producera kromosomutbyten med RBE-värden som överstiger 30 i interfas (som visualiserat med för tidig kromosomkondensation) och 10 vid mitos efter bestrålning för energiska järn (Fe) joner. Det detaljerade förhållandet mellan RBE och LET som hittades för totala utbyten liknar det i tidigare studier av mutation och in vitro neoplastisk transformation. För alla dessa ändpunkter toppar RBE vid cirka 100 till 200 keV / μm innan den minskar vid mycket hög LET. Kvaliteten på kromosomskador är dock olika när tunga joner jämförs med sparsamt joniserande strålning. Stora skillnader i genuttryck observeras mellan röntgenstrålar och HZE-joner, vilket återspeglar skillnader i skaderesponsvägar. Kvalitativa skillnader i typen av genmutationer har också rapporterats. Nya flerfärgsfluorescensmålningstekniker av mänskliga kromosomer har tydligt visat att hög-LET α-partiklar och Fe-joner inducerar många mer komplexa omarrangemang i slutändan kommer att leda till celldöd. Faktum är att endast en liten del av den initiala skadan är transduktion av sena kromosomskador har också uppmätts i avkomman till humana lymfocyter som exponerades med mycket högre frekvens i avkomman till celler som exponerades för tunga joner jämfört med gammastrålar.
Genomisk instabilitet
Genomisk instabilitet har observerats både in vitro och in vivo i avkomman av celler som bestrålas med tunga joner i flera modellsystem. Förekomsten av kromosomer som saknar telomerer i avkomman till celler som exponerats för tunga joner är särskilt intressant. Sabatier et al. fann att omarrangemang som involverar telomerregioner är förknippade med kromosomal instabilitet i humana fibroblaster som inträffar många generationer efter exponering för accelererade tunga joner. Telomerdysfunktion spelar en avgörande roll för att initiera eller upprätthålla genomisk instabilitet, vilket är ett stort steg i cancerprogression. Tung-jon-inducerade effekter på telomerstabilitet har också studerats med hjälp av siRNA (liten störande ribonukleinsyra) knockdown för komponenter av DNA-beroende proteinkinas (DNA-PK) i humana lymfoblaster . Differentiella resultat hittades för gammastrålar och HZE-kärnor, där järnkärnor är mycket effektivare för att producera DSB-telomerfusioner efter knockdown av DNA-PK. Celler som innehåller telomerbristade kromosomer kommer antingen att åldras eller genomgå brytnings-fusionsbrygga (B/F/B) cykler, vilket främjar genetisk instabilitet. Ödet för normala celler som innehåller en enda terminal deletion är okänt, men det har visat sig att förlusten av en enda telomer i cancerceller kan resultera i instabilitet i flera kromosomer. Dessa senaste resultat tyder på att telomerinstabilitet kan vara en viktig tidig händelse i vägen till cancerinduktion av HZE-kärnor.
Cancer och vävnadseffekter
Djurstudier har inte definitivt visat att HZE-kärnor har högre cancerframkallande effekt än låg-LET-strålning. Studier av djurkarcinogenes med HZE-kärnor är extremt begränsade i antal och användningen av tumörbenägna djur introducerar fördomar i resultaten. Relativa biologiska effektivitetsfaktorer som jämförde gammastrålar med HZE-joner mättes i möss eller råttor för tumörer i huden och i Harderian eller bröstkörteln, och nådde värden så höga som 25 till 50 vid låga doser. Risken för och skadan av cancer kommer dock inte att karakteriseras fullt ut förrän förhållandet mellan strålningskvalitet och latens, där tumörer uppträder tidigare efter hög-LET-bestrålning, är adekvat beskrivet. Den tidigare latensen och ökande effektiviteten som finansieras med HZE-joner som liknar de i tidigare studier med neutroner, tillsammans med bristen på respons av gammastrålar som ses i många lågdosstudier, tyder på att skalningskoncepten som används i nuvarande riskbedömningsmetoder kan inte beskriva viktiga kvalitativa effekter, och att relativa biologiska effektivitetsfaktorer i princip kan vara odefinierbara eller ett felaktigt begrepp.
| Tumörmodell | Slutpunkt | HZE typ | Referens |
|---|---|---|---|
| Möss (B6CF1) | Livsförkortande | C, Ar, Fe | Ainsworth (1986) |
| Möss (B6CH1) | Harderian körtel | Han, C, Ar, Fe | Fry et al. (1985) |
| Möss (B6CH1) | Harderian körtel | Han, Ne, Fe, Nb | Alpen et al. (1993) |
| Råtta (Sprague-Dawley) | Hudtumörer | Ne, Ar, Fe | Burns (1992) |
| Råtta (Sprague-Dawley) | Brösttumörer | Fe | Dicello et al. (2004) |
|
Möss (karcinombärande djur (CBA)) |
Leukemi, levertumörer | Fe, p, Si | Ullrich, under förberedelse |
Nyligen genomförda studier har diskuterat den relativa betydelsen av DNA-skada och mutation eller extracellulär matrix- ombyggnad och andra icke-måleffekter som initiatorer av karcinogenes. Vävnadseffekter som är oberoende av DNA-skada och som har associerats med cancerinitiering eller progression inkluderar genomisk instabilitet, extracellulär matrixombyggnad, ihållande inflammation och oxidativ skada . Andra studier undersöker möjliga samband mellan strålning och aktivering av vilande tumörer och modulering av angiogenes .
Så kallade bystander- eller icke-riktade effekter kan få enorma konsekvenser för rymdutforskningen. Icke-riktade effekter kan leda till en supralinjär dos-responskurva vid låga doser, vilket kanske minskar effektiviteten av rymdfarkostsskärmning; men det kan också ge skydd genom att ta bort skadade celler från organismen. Båda effekterna utmanar det konventionella antagandet om linjär riskmodell utan tröskelvärde, som för närvarande används för strålskydd på jorden och i rymden. Dessa effekter föreslår också viktiga mål för biologiska motåtgärder som sannolikt är mer effektiva än motåtgärder som riktar sig mot DNA-skada.
Resultat i vävnader tyder på att skillnader i biologiskt svar mellan hög- och låg-LET skiljer sig åt beroende på modellkontexten som övervägs (dvs. 2D vs. 3D vs. djur). Som ett resultat av de många typer av partiklar, energier och doser av intresse som finns i rymden, har omfattande djurförsök förbjudits av kostnader tidigare. På senare tid har dock studier inom 3D-samkultur visat sig vara en effektiv metod för att studera cancerrisker i ett mer realistiskt sammanhang.
Den här artikeln innehåller material från allmän egendom från Human Health and Performance Risks of Space Exploration Missions ( PDF) . National Aeronautics and Space Administration . (NASA SP-2009-3405, s. 141-144).