Brott-fusion-bro cykel
Brott-fusion-bro-cykel (BFB) (även bryt-sammanfogning-bro-cykel ) är en mekanism för kromosomal instabilitet, upptäckt av Barbara McClintock i slutet av 1930-talet.
Mekanism
BFB-cykeln börjar när ändregionen av en kromosom , som kallas dess telomer , bryts av. När den kromosomen därefter replikerar bildar den två systerkromatider som båda saknar telomer. Eftersom telomerer visas i slutet av kromatider och fungerar för att förhindra att deras ändar smälter samman med andra kromatider, gör avsaknaden av en telomer på dessa två systerkromatider att de smälter samman med varandra. Under anafas kommer systerkromatiderna att bilda en brygga där centromeren i en av systerkromatiderna kommer att dras i ena riktningen av den delande cellen, medan centromeren i den andra kommer att dras i motsatt riktning. Att dras i motsatta riktningar kommer att få de två systerkromatiderna att bryta isär från varandra, men inte nödvändigtvis på platsen där de smälte samman. Detta resulterar i att de två dottercellerna får en ojämn kromatid. Eftersom de två resulterande kromatiderna saknar telomerer kommer BFB-cykeln att upprepas när de replikerar och kommer att fortsätta varje efterföljande celldelning tills dessa kromatider får en telomer, vanligtvis från en annan kromatid genom translokationsprocessen .
Implikationer i tumörer
Förekomsten av kromosomavvikelser har visats i alla typer av maligna tumörer. Även om BFB-cykler är en viktig källa till instabilitet i genomet, är den omarrangemangssignatur som förutspås av denna modell inte vanligen närvarande i cancergenom utan andra kromosomförändringar som chromothripsis . BFB-cykler och kromotripis kan vara mekanistiskt relaterade. Bildandet av kromosombryggor kan utlösa en mutationskaskad genom ackumulering av kromotripis i varje celldelning. Denna mekanism kan förklara utvecklingen och subklonala heterogeniteten hos vissa mänskliga cancerformer.
Upptäckt
Breakage-fusion-bridge skapar flera identifierbara cytogenetiska abnormiteter, såsom anafasbryggor och dicentriska kromosomer, som kan ses på gång med metoder som har varit tillgängliga i decennier. Nyare metoder, såsom mikroarrayhybridisering och sekvenseringsteknologier , gör det möjligt att dra slutsatser om BFB efter att processen har upphört. Två huvudtyper av sådana bevis är foldback-inversioner och segmentkopieringsnummermönster . Tillbakafällda inversioner är chimära sekvenser som sträcker sig head-to-head-arrangemang av inverterade tandem-duplicerade segment och förväntas dyka upp i BFB-modifierade genom. Dessutom inducerar BFB amplifiering av segment av det ursprungliga genomet, där antalet upprepningar av varje segment i det omarrangerade genomet kan mätas experimentellt . Medan antalet möjliga kopianalsmönster (varje mönster en segmentering av det ursprungliga genomet och motsvarande segmentantal) är stort, kan testning av om ett givet kopiantalsmönster producerades av BFB effektivt avgöras beräkningsmässigt. Även om andra genominstabilitetsmekanismer också kan inducera tillbakavikningsinversioner och relativt korta BFB-liknande kopiantalsmönster, är det osannolikt att sådana mekanismer kommer att inducera tillräckligt långa kopiantalsmönster kopplat med betydande förekomst av tillbakavikningsinversioner, och därför när sådana bevis observeras anses de vara indikativa för BFB.
Se även