Neuroligin

Söka efter
Strukturer	Schweizisk modell
Domäner	InterPro

neuroligin 1-
neuroligin 1-
identifierare
Symbol	NLGN1
NCBI-genen	22871
HGNC	14291
OMIM	600568
RefSeq	NP_055747
UniProt	Q8N2Q7
Övriga uppgifter
Ställe	Chr. 3 q26.31
Strukturer
Söka efter
Strukturer	Schweizisk modell
Domäner	InterPro

Neuroligin
Neuroligin
	Tertiär struktur av neuroligin 4.
Identifierare
Symbol	Neuroligin
InterPro	IPR000460
Membran	72

Neurolign och neurexin "handskakning"

neuroligin 2-

identifierare

Symbol

Övriga uppgifter

Chr. 17 s13.1

Söka efter
Strukturer	Schweizisk modell
Domäner	InterPro

neuroligin 3-

identifierare

Symbol

Övriga uppgifter

Chr. X q13.1

Söka efter
Strukturer	Schweizisk modell
Domäner	InterPro

neuroligin 4X-

identifierare

Symbol

Övriga uppgifter

Chr. X p22,32-22,31

Söka efter
Strukturer	Schweizisk modell
Domäner	InterPro

Neuroligin ( NLGN ), ett membranprotein av typ I , är ett celladhesionsprotein på det postsynaptiska membranet som förmedlar bildandet och underhållet av synapser mellan neuroner . Neuroliginer fungerar som ligander för β-neurexiner , som är celladhesionsproteiner lokaliserade presynaptiskt. Neuroligin och β-neurexin "skakar hand", vilket resulterar i kopplingen mellan två neuroner och produktionen av en synaps. Neuroliginer påverkar också egenskaperna hos neurala nätverk genom att specificera synaptiska funktioner, och de förmedlar signalering genom att rekrytera och stabilisera synaptiska nyckelkomponenter. Neuroliginer interagerar med andra postsynaptiska proteiner för att lokalisera neurotransmittorreceptorer och kanaler i den postsynaptiska densiteten när cellen mognar. Dessutom uttrycks neuroliginer i mänskliga perifera vävnader och har visat sig spela en roll i angiogenes . Hos människor är förändringar i gener som kodar för neuroliginer inblandade i autism och andra kognitiva störningar . Antikroppar hos en mamma från tidigare manliga graviditeter mot neuroligin 4 från Y-kromosomen ökar sannolikheten för homosexualitet hos manlig avkomma.

Strukturera

Neuroliginer binder med hjälp av Ca ²⁺ till domänerna α-neurexin LNS (laminin, neurexin och könshormonbindande globulinliknande vikningsenheter) och till β-neurexin LNS-domänen som sedan etablerar en heterofil transsynaptisk igenkänningskod. Genom observation av kristallstrukturen hos neuroligin-1, bestämdes det att neuroligin-1 bildar en proteindimer när två neurexin-1 beta-monomerer binder till neuroligin-1:s två motsatta ytor. Detta bildar en heterotetramer, som innehåller ett gränssnitt för bindning av Ca2 ⁺ . Interaktionen mellan neuroligin och neurexin för att bilda en heterotetramer övervakas av alternativt splitsade ställen belägna nära bindningsgränssnittet för Ca ²⁺ i både neuroligin-1 och neurexin-1 beta. Därefter bekräftades närvaron av nativa neuroligindimerer i neuroner genom biokemisk detektion , vilket inkluderade heterodimerer sammansatta av olika neuroliginarter, vilket ökade den potentiella heterogeniteten hos endogena neuroliginkärndimerkomplex.

Den extracellulära domänen av NLGN består mestadels av en region som är homolog med acetylkolinesteraser , men aminosyrorna som är viktiga för katalys i AChE är inte konserverade i NLGN, som saknar esterasaktivitet . Dessutom är denna AChE homologa region avgörande för den korrekta funktionen av NLGN.

Genetik

Neuroliginer har identifierats i både ryggradsdjur och ryggradslösa djur, inklusive människor, gnagare, kycklingar, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , honungsbin och Aplysia . Tre gener för neuroliginuttryck har hittats i möss och råttor, medan människor uttrycker fem gener. Drosophila uttrycker fyra gener, honungsbin uttrycker fem gener, och både C. elegans och Aplysia uttrycker en enda gen för neuroligin.

De kända neuroligingenerna i Homo sapiens inkluderar NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X och NLGN5 (även känd som NLGN4Y). Varje gen har visat sig ha unik inverkan på synaptisk överföring.

Uttryck

Uttrycket av neuroliginer kan skilja sig åt mellan arterna. Neuroligin 1 uttrycks specifikt i CNS vid excitatoriska synapser. Hos människor är uttrycket av neuroligin 1 lågt före födseln och ökar mellan dagarna 1-8 efter födseln och förblir högt genom vuxen ålder. Denna postnatala ökning under aktiv synaptogenes motsvarar ökat uttryck av postsynaptisk densitetsprotein-95 (PSD-95). Neuroligin 2 är huvudsakligen koncentrerat till hämmande synapser i CNS, men hos möss och människor kan det också uttryckas i vävnader som bukspottkörteln, lungan, endotel, livmodern och tjocktarmen. Neuroligin 3 uttrycks i CNS-neuroner, såväl som en mängd gliaceller i möss och råttor och hjärnan, hjärtat, skelettmuskulaturen, placenta och bukspottkörteln hos människor. Neuroligin 4X uttrycks i hjärtat, levern, skelettmuskulaturen, bukspottkörteln och låga nivåer i hjärnan. Neuroligin 5 (eller 4Y), som ligger på Y-kromosomen, är endast 19 aminosyror som skiljer sig från neuroligin 4X. Neuroligin-mRNA finns i mänskliga endotelceller från stora blodkärl och i dorsala rotganglioner .

Alternativ skarvning

Alternativ splitsning , en modifiering som sker efter transkription av mRNA, reglerar neuroliginernas bindningsselektivitet för α- eller β-neurexiner såväl som synapsernas funktion. Alternativ splitsning i neuroliginer förekommer i den huvudsakliga funktionella domänen, den acetylkolinesteras-homologa regionen. Eftersom neuroligin har två konserverade splitsningsställen i denna region, platser A och B, är upp till fyra olika isoformer möjliga för varje neuroligingen. Neurexiner genomgår också alternativ splitsning, och vissa splitsningsvarianter av neuroliginer och neurexiner är mer selektiva för varandra. Specifik parning av skarvvarianter påverkar också den synaptiska funktionen. Till exempel främjar neuroliginer som saknar B-splitsningsinlägget och β-neurexiner med S4-insertionen differentiering av hämmande, GABAergiska synapser. Å andra sidan främjar neuroliginer med B-insättningen och β-neurexiner som saknar S4-insättningen differentiering av excitatoriska, glutamaterga synapser. A-insättningen kan främja neuroliginlokalisering och funktion vid hämmande synapser, men mekanismerna är okända.

Aktivitet med neurexin

Neurexin och neuroligin arbetar tillsammans för att samla och underhålla de cytoskelettkomponenter som behövs för att lokalisera synaptiska vesiklar. Neurexin är nödvändigt för att innehålla de spänningsstyrda Ca ²⁺ -kanalerna som krävs för frisättning av vesiklar, medan neuroligin binder neurexin för att lokalisera de nödvändiga signalsubstansreceptorerna och proteinerna för postsynaptisk specialisering. På det postsynaptiska stället är neuroliginer kopplade till specialiserade proteiner som stimulerar specifika neurotransmittorreceptorer och kanaler att tätt ockupera specialiserade regioner i den postsynaptiska terminalen under mognaden av synapsen. Eftersom alla utvecklande synapser innehåller neurexiner och neuroliginer, kan utvecklande celler göra många olika kopplingar till andra celler.

Synapsbildning

Neuroligin är tillräckligt för att bilda nya funktionella presynaptiska terminaler in vitro. Emellertid tyder bevis på att ytterligare adhesionsmolekyler, såsom immunglobulindomän- och cadherinfamiljeproteiner, förmedlar den initiala kontakten mellan axonerna och dendriterna för en synaps. Neurexiner och neuroliginer förstärker då kontakten.

Förutom selektiviteten hos splitsningsvarianter påverkar nivåerna av neuroliginer, neurexiner och andra interagerande proteiner som finns på de pre- och postsynaptiska membranen synapsernas differentiering och balans. När synapser bildas under synaptogenes , skiljer de sig åt i en av två kategorier: exciterande eller hämmande. Excitatoriska synapser ökar sannolikheten för att avfyra en aktionspotential i den postsynaptiska neuronen och är ofta glutamaterga , eller synapser där signalsubstansen glutamat frisätts. Hämmande synapser minskar sannolikheten för att avfyra en aktionspotential i den postsynaptiska neuronen och är ofta GABAergiska , där signalsubstansen GABA frisätts. Speciellt under tidig utveckling måste neuroner få en lämplig balans mellan excitatorisk vs hämmande synaptisk input, kallad E/I-förhållandet. Faktum är att en obalans i E/I-kvoten tros vara inblandad i autistiska spektrumstörningar.

Neuroligin 1 lokaliseras vid excitatoriska synapser, neuroligin 2 vid hämmande synapser och neuroligin 3 vid båda. Minskning av nivåerna av neuroliginerna 1, 2 och 3 resulterar i en kraftig minskning av hämmande tillförsel men liten minskning av excitatorisk tillförsel. Dessutom interagerar neuroliginer med PSD-95 , ett intracellulärt protein som förankrar synaptiska proteiner i den postsynaptiska tätheten av excitatoriska synapser, och gefyrin , respektive ställningsprotein för hämmande postsynapser. Dessutom interagerar neuroligin 2 och 4 specifikt med collybistin, ett protein som reglerar lokaliseringen av gefyrin. Nivån av PSD-95 verkar påverka balansen mellan excitatoriska och hämmande ingångar. En ökning av förhållandet mellan PSD-95 och neuroligin resulterade i en ökning av E/I-förhållandet, och en minskning av förhållandet PSD-95/neuroligin hade motsatt effekt. Överuttryck av PSD-95 omdirigerar också neuroligin-2 från excitatoriska till inhiberande synapser, vilket stärker excitatorisk inmatning och minskar inhiberande input. Dessa interaktioner av neuroligin, neurexin och interagerande proteiner såsom PSD-95 pekar på en potentiell regleringsmekanism som styr utvecklingen och balansen av excitatoriska och hämmande synapser, styrd av homeostatiska återkopplingsmekanismer.

Klinisk signifikans

Neuroligin dysfunktion har varit inblandad i autismspektrumstörningar . Olika genetiska förändringar har upptäckts i neuroligingener hos patienter med ASD, inklusive punktmutationer , missense-mutationer och interna deletioner . I studier gjorda på familjemedlemmar med X-kopplad autism har specifika mutationer av NLGN3 och NLGN4 identifierats. Dessa mutationer har visat sig påverka hur neuroliginer fungerar och har visat sig störa synaptisk överföring. 19 av de 69 kända proteinerna muterade i X-länkad autism kodar för postsynaptiska proteiner, inklusive neuroliginer.

Dessutom har moderns antikroppar mot Y-kromosom neuroligin NLGN4Y varit inblandade i fostrets utveckling av manlig homosexualitet.

NLGN3-mutationer

En muterad NLGN3-gen, R451C, har klonats. Mutanten har visat sig orsaka defekt neuroliginhandel och retention av mutantproteinet i det endoplasmatiska retikulumet . Den lilla mängden mutant protein som nådde cellmembranet visade minskad bindningsaktivitet för neurexin-1, vilket överensstämmer med en förlust av funktion. Den muterade genen har klonats och introducerades i möss, vilket resulterade i försämrade sociala interaktioner, förbättrad rumslig inlärningsförmåga och ökad hämmande synaptisk överföring. Att ta bort NLGN3 gav inte dessa effekter, vilket indikerar att R451C är en mutation med gain-of-function. Detta stöder påståendet att ökad hämmande synaptisk överföring kan bidra till mänskliga autismspektrumstörningar.

NLGN4-mutationer

Mutationer i NLGN4 har också hittats hos personer med X-länkad autism. En ramskiftmutation 1186T har visat sig orsaka ett tidigt stoppkodon och för tidig proteinstympning. Denna mutation resulterar i intracellulär retention av mutanta proteiner, vilket möjligen orsakar försämrad funktion av en synaptisk celladhesionsmolekyl och modifierar bindningen av neuroliginproteinet till dess presynaptiska partner, neurexiner, vilket avbryter väsentlig synaptisk funktion. Andra mutationer av NLGN4 som hittats i samband med autismspektrumstörningar inkluderar en 2-bp deletion, 1253delAG, i NLGN4-genen, vilket orsakar en ramförskjutning och ett för tidigt stoppkodon. En annan mutation är en hemizygot deletion i NLGN4-genen som omfattar exon 4, 5 och 6. 757-kb deletionen förutspåddes resultera i ett signifikant trunkerat protein.

Se även