Murepavadin

Murepavadin

Kliniska data
Andra namn	POL7080
Identifierare
IUPAC-namn (5aR,11S,14S,17S,20S,23S,26S,29R,32S,35S,38S,41S,44S,46aS)-17,20,26,29,35-Pentakis(2-aminoetyl)-32-( 3-aminopropyl)-38-[(2S)-2-butanyl]-44-[(IR)-1-hydroxietyl]-11-(hydroximetyl)-23,41-bis(lH-indol-3-ylmetyl)- 14-metyltriacontahydro-lH,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37 ,40]tetradecaazacyklodetrakontin-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46(46aH)-tetradekon
CAS-nummer	944252-63-5
PubChem CID	91824766
ChemSpider	64848999
UNII	0D02GRY87Z
KEGG	D10957
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C73H112N22O16 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	1 553 , 837 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H] (C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C (=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O )N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)Cc4c[nH]c5c4cccc5)[C@@H](C)O)CO)C)CCN) CCN)Cc6c[nH]c7c6cccc7)CCN)CCN)CCCN)CCN
InChI InChI=1S/C73H112N22O16/c1-5-38(2)58-70(108)88-52(24-30-79)65(103)83-47(17-10-25-74)62(100) 85-49(21-27-76)63(101)86-51(23-29-78)66(104)89-53(33-41-35-80-45-15-8-6-13- 43(41)45)67(105)87-50(22-28-77)64(102)84-48(20-26-75)61(99)82-39(3)60(98)91- 55(37-96)72(110)95-32-12-19-57(95)73(111)94-31-11-18-56(94)69(107)93-59(40(4) 97)71(109)90-54(68(106)92-58)34-42-36-81-46-16-9-7-14-44(42)46/h6-9,13-16, 35-36,38-40,47-59,80-81,96-97H,5,10-12,17-34,37,74-79H2,1-4H3,(H,82,99)(H, 83,103)(H,84,102)(H,85,100)(H,86,101)(H,87,105)(H,88,108)(H,89,104)(H,90,109)(H,91,98)(H,92,106) H,93,107)/t38-,39-,40+,47-,48-,49+,50-,51-,52-,53-,54-,55-,56-,57+,58-, 59-/m0/s1 Nyckel:RIDRXGOBXZLKHZ-NZUANIILSA-N

Murepavadin även känt som POL7080 är ett Pseudomonas- specifikt peptidomimetiskt antibiotikum. Det är ett syntetiskt cykliskt beta-hårnålspeptidomimetikum baserat på den katjoniska antimikrobiella peptiden protegrin I (PG-1) och det första exemplet på en antibiotikumklass med inriktning på yttre membranprotein med en ny, icke-lytisk verkningsmekanism, mycket aktiv och selektiv mot proteinet transportör LptD av Pseudomonas aeruginosa . I prekliniska studier var substansen mycket aktiv på en bred panel av kliniska isolat inklusive multi-läkemedelsresistenta Pseudomonas -bakterier med enastående in vivo - effekt i sepsis- , lung- och lårinfektionsmodeller. Intravenöst murepavadin är under utveckling för behandling av bakteriell sjukhusförvärvad lunginflammation och bakteriell ventilatorassocierad lunginflammation på grund av Pseudomonas aeruginosa .

Upptäckt och struktur

Värdens antimikrobiella peptid protegrin I (PG-1), uppvisar bredspektrum antimikrobiell aktivitet och god aktivitet mot multi-läkemedelsresistenta gramnegativa patogener, med en mekanism som överensstämmer med membranavbrott via porbildning. Emellertid uppvisar PG-1 ogynnsamma läkemedelsegenskaper och uppvisar även betydande hemolys och har som sådan begränsad klinisk användning. PG-1 innehåller 18 aminosyror och ordnas till en antiparallell β-sträng av två disulfidbryggor . En helsyntetisk cyklisk peptidliknande molekyl innehållande en D-prolin-L-prolin-mall ympad i en peptidomimetisk ställning för att simulera och stabilisera beta-hårnålskonformationen som uppvisas av PG-1 användes för att generera ett mångsidigt bibliotek av peptidomimetiska makrocykler som screenades för antibakteriell aktivitet. Varianter i detta 14-rester proteinepitopmimetiska ( PEM) bibliotek, såsom det peptidomimetiska L8-1, hade en antimikrobiell aktivitet som den för PG-1 men med reducerad hemolytisk aktivitet på mänskliga röda blodkroppar. Iterativa syntesomgångar genererade analoger med en alltmer potent och selektiv profil som producerar nanomolära föreningar specifikt mot Pseudomonas spp. på bekostnad av bredspektrumverksamhet. Slutlig optimering ledde till upptäckten av murepavadin, med anmärkningsvärd Pseudomonas-specifik aktivitet in vitro och in vivo som har hög plasmastabilitet över arter och är icke-hemolytisk vid 100 µg/ml. Studier av struktur-aktivitetssamband (SAR) visade att aromatiska sidokedjor av Trp2 och Trp8 är mycket viktiga för antibiotikaaktivitet, medan kärnmagnetiska resonansstudier visade att dessa potenta D-pro-L-pro-antibiotikaderivat hade en stabil β-hårnålskonformation i vattenlösning medan relaterade derivat med D-pro-L-pro-mallen inverterad till L-pro-D-pro, inte visar någon stabil hårnålskonformation och den antimikrobiella aktiviteten gick förlorad, vilket tyder på att β-hårnålsstrukturen är avgörande för interaktion med bakteriellt mål.

Handlingsmekanism

Murepavadin fungerar genom en ny verkningsmekanism genom att binda till lipopolysackaridtransportproteinet D (LptD) , ett yttre membranprotein som är involverat i lipopolysackaridbiogenes i gramnegativa bakterier. Genom att binda till LptD hämmar murepavadin lipopolysackaridtransportfunktionen hos LptD och orsakar lipopolysackaridförändringar i bakteriens yttre membran och i slutändan celldöd.

Spektrum av aktivitet

Murepavadin uppvisar en specifik och potent bakteriedödande aktivitet in vitro mot Pseudomonas aeruginosa inklusive karbapenemas -producerande och kolistinresistenta isolat och visade sig vara i stort sett inaktivt mot andra gramnegativa bakterier och grampositiva bakterier . När det testades i en stor övervakningsstudie med minsta hämmande koncentration, mot 1219 samtida kliniska isolat från USA, Europa och Kina, varav 28 % var multiresistenta stammar, uppvisade murepavadin en potent antimikrobiell aktivitet med en lägsta hämmande koncentration för 90 % av stammar på 0,12 mg/L. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan geografiska platser, och det var liten skillnad i aktivitet mellan multi-läkemedelsresistenta/och icke-multi-läkemedelsresistenta isolat och ingen korsresistens observerades med något annat antimikrobiellt testat som stödjer dess nya verkningsmekanism. Murepavadin visade enastående in vivo -effekt i mussepsis ( ED50 på 0,25 - 0,55 mg/kg) och lung- och lårinfektionsmodeller. Den uppvisar linjär farmakokinetik , är dosproportionell med en god penetration in i epitelial lungvätska, vilket understryker dess potenta in vivo -aktivitet i lunginfektionsmodeller inklusive extensivt läkemedelsresistenta isolat. I kliniska fas I-studier på friska frivilliga tolererades enstaka doser väl vid plasmakoncentrationer som förväntades uppnå eller överstiga effektiva nivåer, utan några allvarliga biverkningar rapporterade. Murepavadins gynnsamma in vitro och in vivo egenskaper i kombination med en lämplig säkerhetsfarmakologi och toxikologisk profil ledde till den kliniska utvecklingen av murepavadin för behandling av allvarliga infektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa . Murepavadin genomförde framgångsrikt kliniska fas II-tester på sjukhuspatienter med livshotande Pseudomonas -lunginfektioner och är i fas III-utveckling för behandling av bakteriella sjukhusförvärvade och ventilatorassocierade bakterier på grund av Pseudomonas aeruginosa- infektion.