Protegrin
| Identifierare | |
|---|---|
| Symbol | N/A |
| OPM superfamilj | 203 |
| OPM-protein | 1pg1 |
Protegriner är små peptider som innehåller 16-18 aminosyrarester . Protegriner upptäcktes först i grisleukocyter och visade sig ha antimikrobiell aktivitet mot bakterier , svampar och vissa höljesvirus . Aminosyrasammansättningen av protegriner innehåller sex positivt laddade argininrester och fyra cysteinrester . Deras sekundära struktur klassificeras som cysteinrika β-sheet antimikrobiella peptider , AMPs, som uppvisar begränsad sekvenslikhet med vissa defensiner och tachyplesiner. I lösning viker peptiderna sig för att bilda en antiparallell β-sträng med strukturen stabiliserad av två cysteinbryggor bildade bland de fyra cysteinresterna. Nyligen genomförda studier tyder på att protegriner kan binda till lipopolysackarider , en egenskap som kan hjälpa dem att infogas i membranen hos gramnegativa bakterier och permeabilisera dem.
Strukturera
Det finns fem kända grisprotegriner, PG-1 till PG-5. Tre identifierades biokemiskt och resten av dem härleddes från DNA-sekvenser.
Protegrinerna syntetiseras från quadiripartite gener som 147 till 149 aminosyror prekursorer med ett katelinliknande propiece. Protegrinsekvensen liknar vissa prodefensiner och tachyplesiner, antibiotiska peptider som härrör från hästskokrabban. Protegrin-1 som består av 18 aminosyror, varav sex är argininrester, bildar två antiparallella β-ark med en β-sväng. Protegrin-2 saknar två karboxiterminala aminosyror. Så protegrin-2 är kortare än protegrin-1 och den har en positiv laddning mindre. Protegrin-3 ersätter en glycin för en arginin i position 4 och den har också en positiv laddning mindre. Protegrin-4 ersätter en fenylalanin för en valin i position 14 och sekvenserna är olika i β-svängen. Denna skillnad gör protegrin-4 mindre polärt än andra och mindre positivt laddat. Protegrin-5 ersätter ett prolin för ett arginin med en positiv laddning mindre.
Handlingsmekanism
Protegrin-1 inducerar membranavbrott genom att bilda en por/kanal som leder till celldöd. Denna förmåga beror på dess sekundära struktur. Det bildar en oligomer struktur i membranet som skapar en por. Två sätt att självassociera protegrin-1 till ett dimert β-ark, ett antiparallellt β-ark med en vänd-nästa-till-svans-association eller ett parallellt β-ark med en vänd-nästa-till-sväng-association, var föreslog. Aktiviteten kan återställas genom att stabilisera peptidstrukturen med de två disulfidbindningarna. Interagerar med membran beror på membranets lipidsammansättning och den katjoniska naturen hos protegrin-1 anpassar sig till den amfipatiska egenskapen som är relaterad till membraninteraktionen. Införandet av Protegrin-1 i lipidskiktet resulterar i störning av lipidpackningen till membranet.
Antimikrobiell aktivitet
Protegrinerna är mycket mikrobicida mot Candida albicans , Escherichia coli , Listeria monocytogenes , Neisseria gonorrhoeae och virionerna från det humana immunbristviruset in vitro under förhållanden som efterliknar toniciteten i den extracellulära miljön. Mekanismen för denna mikrobicida aktivitet tros involvera membranavbrott, liknande många andra antibiotiska peptider
Mimetika som antibiotika
Protegrin-1 (PG-1) peptidomimetika som utvecklats av Polyphor AG och University of Zurich är baserade på användningen av den beta-hårnålsstabiliserande D-Pro-L-Pro-mallen som främjar en beta-hårnålsöglestruktur som finns i PG-I. Helsyntetiska cykliska peptidbibliotek av denna peptidomimetiska mall producerade föreningar som hade en antimikrobiell aktivitet som den för PG-1 men med reducerad hemolytisk aktivitet på mänskliga röda blodkroppar. Iterativa omgångar av syntes och optimering ledde till den pseudomonas -specifika kliniska kandidaten Murepavadin som framgångsrikt genomförde kliniska fas II-test på sjukhuspatienter med livshotande Pseudomonas -lunginfektioner.