Medfödd hypofibrinogenemi
| Medfödd hypofibrinogenemi | |
|---|---|
| Specialitet | Hematologi |
Medfödd hypofibrinogenemi är en sällsynt sjukdom där en av de tre generna som är ansvariga för att producera fibrinogen , en kritisk blodkoaguleringsfaktor, inte kan göra ett funktionellt fibrinogenglykoprotein på grund av en ärftlig mutation . Följaktligen bildar leverceller, den normala platsen för fibrinogenproduktion, små mängder av detta kritiska koagulationsprotein , blodnivåerna av fibrinogen är låga och individer med sjukdomen kan utveckla en koagulopati , dvs diates eller benägenhet att uppleva episoder av onormal blödning. . Men individer med medfödd hypofibringenemi kan också ha episoder av onormal blodproppbildning, dvs trombos . Denna till synes paradoxala benägenhet att utveckla trombos i en störning som orsakar en minskning av ett kritiskt protein för blodkoagulering kan bero på funktionen hos fibrin (den delade produkten av fibrinogen som är grunden för att bilda blodproppar) för att främja lys eller sönderfall av blodproppar. Lägre nivåer av fibrin kan minska lysen av tidiga fibrinsträngavsättningar och därigenom tillåta dessa avsättningar att utvecklas till koagel.
Medfödd hypofibrinogenemi måste särskiljas från: a) medfödd afibrinogenemi , en sällsynt sjukdom där blodfibrinogennivåerna antingen är mycket låga eller omöjliga att upptäcka på grund av mutationer i båda fibrinogengenerna; b) medfödd hypodysfibrinogenemi , en sällsynt störning där en eller flera genetiska mutationer orsakar låga nivåer av blodfibrinogen, av vilka åtminstone en del är dysfunktionella och därigenom bidrar till överdriven blödning; och c) förvärvad hypofibrinogenemi, en icke-ärftlig sjukdom där blodfibrinogennivåerna är låga på grund av t.ex. allvarlig leversjukdom eller på grund av överdriven fibrinogenkonsumtion till följd av t.ex. disseminerad intravaskulär koagulation .
Vissa genmutationer som orsakar medfödd hypfibrinogenemi stör levercellernas förmåga att utsöndra fibrinogen. I dessa fall bibehåller den icke-muterade genen blodfibrinogen vid reducerade nivåer, men den muterade genen producerar ett fibrinogen som ackumuleras i leverceller ibland i sådan utsträckning att det blir giftigt. I de senare fallen kan leversjukdom uppstå i ett syndrom som kallas fibrinogenlagringssjukdom.
tecken och symtom
Individer med medfödd hypfibringenemi saknar ofta några symtom upptäcks genom rutinmässiga laboratorietester av fibrinogen eller när de testas för det eftersom nära släktingar har symtomatisk hypofibrinogenemi. Studier indikerar faktiskt att bland familjemedlemmar med identisk medfödd hypofibrinogenemi-mutation, uppvisar vissa aldrig symtom och de som är symtomatiska utvecklar symtom endast som vuxna.
Ingen leversjukdom
Individer med denna störning är vanligtvis mindre symtomatiska än patienter med andra fibrinogensjukdomar eftersom deras fibrinogennivåer i allmänhet är tillräckliga för att förhindra spontan blödning. De med särskilt låga fibrinogennivåer i blodet (<0,5 gram/liter) kan utveckla allvarliga blödningar spontant och många med sjukdomen gör det efter trauma eller operation. Beroende på deras fibrinogennivåer kan kvinnor med sjukdomen också blöda för mycket under förlossningen och postpartumperioden ; i sällsynta fall kan de ha en ökad risk att drabbas av missfall . Individer med sjukdomen upplever också trombotiska händelser som kan innefatta blockering av stora artärer hos relativt unga patienter som har höga nivåer av kardiovaskulära riskfaktorer . Tromberna som bildas hos dessa individer är instabila, tenderar att emboliseras och kan därför leda till tromboemboliska händelser såsom lungemboli . Både blödningar och trombotiska händelser kan inträffa vid olika tidpunkter eller till och med samtidigt hos samma individ med sjukdomen.
Fibrinogenlagringssjukdom
Alla individer med mutationer som orsakar fibrinogenlagringssjukdom har låga fibrinogennivåer i blodet men saknar vanligtvis svåra blödningsepisoder, trombotiska episoder eller leversjukdom. Individer som har fibrinogenlagringssjukdom uppmärksammas ofta antingen för att de har nära släktingar med sjukdomen, visar sig vara hypofibrinogena under routingtestning eller uppvisar kliniska (t.ex. gulsot ) eller laboratorie- (t.ex. förhöjda blodnivåer av leverenzymer) tecken på leversjukdom. Till skillnad från andra former av medfödd hypofibrinogenemi har en relativt hög andel individer med fibrinogenlagringssjukdom diagnostiserats hos barn i mycket ung ålder.
Patofysiologi
Fibrinogen tillverkas och utsöndras i blodet av leverhepatocyter . Det slutliga utsöndrade proteinet är sammansatt av två trimerer som var och en är sammansatt av tre polypeptidkedjor, Aα (även kallad α) kodad av FGA -genen, Bβ (även benämnd β) kodad av FGB -genen och y kodad av FGG - genen . Alla tre generna är belägna på den långa eller "p"-armen av human kromosom 4 (vid positionerna 4q31.3, 4q31.3 respektive 4q32.1). Generna är ordnade FGB, FGA och FGG och transkriberas till budbärar-RNA i tät synkronisering. Budbärar-RNA:n associerar med det endoplasmatiska retikulumet , översätts till polypeptider och går in i det endoplasmaiska retikulumet där de sätts ihop. Det sammansatta proteinet passerar till Golgi-apparaten där det glykosyleras , hydroxyleras , sulfateras och fosforyleras för att bilda det mogna fibrinogenglykoproteinet som utsöndras i blodet. Medfödd hypfibrinogenemi resulterar från ärftliga mutationer i en av de tre fibrinogenkedjorna som resulterar i störning av fibrinogensyntes, sammansättning, stabilitet, bearbetning genom den endoplasmatiska retikulum-Golgi-apparaten och/eller utsöndring i blodet.
Det finns >25 fibrinogenmutationer som har associerats med hypofibrinogenemi. Följande tabell listar exempel på de mutationer som orsakar hypofibrinogenemi som inte är associerad med leverskada. Tabellen ger: a) varje muterat proteins triviala namn; b) genen muterade (dvs. FGA, FGB eller FGG ), dess mutationsställe (dvs. numrerad nukleotid i genen som börjar med den initiala nukleotidbasen vid (startkodonet) av genomiskt DNA (som indikeras av "g."-notationen ), och namnet på nukleotiderna (dvs C , T , A , G ) vid dessa ställen före>efter mutationen; och c) namnet på den förändrade fibrinogenpeptiden (Aα, Bβ eller λ), den eller de numrerade positionerna ) av aminosyran förändrad av mutationen i den cirkulerande peptiden av det muterade fibrinogenet, och identiteten för aminosyrorna före-efter mutationen med hjälp av standardförkortningar på tre bokstäver . I tabellen indikerar fs en mutation som orsakar en translationell ramförskjutning och följaktligen en för tidig stoppkodon (betecknad med "X") mutation och translation av en förkortad fibrinogenkedja, del är en deletion och ins är en infogning. [ citat behövs ]
| Trivialt namn | Gen: mutation | Polypeptidkedja: mutation | Trivialt namn | Gen: mutation | Polypeptidkedja: mutation | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| fibrinogen Grand Lyon | FGA : g.5011_5012delCinsTTGGAATTTT (del följt av ins) | Aα: Thr560PhefsX99 (fs följt av X) | fibrinogen Hamilton | FGB : g.7044G>T | Bβ: Asp316Tyr | |
| fibrinogen Mount Eden | FGB : g.8035G>A | Bβ: Trp440X | fibrinogen Dorfen | FGG : g.75218C>T | γ: Ala289Val | |
| fibrinogen Saint Germain II | FGAG : g.7686A>G | γ: Asn345Ser | fibrinogen Muncie | FGG : g.9402C>T | y: Thr371Ile |
Från och med 2016 har sex mutationer upptäckts vara associerade med ackumuleringen av det muterade fibrinogenet i det endoplasmatiska retikulumet och därav följande utveckling av leverskada som kan leda till levercirrhos, dvs fibrinogenlagringssjukdom . Andra fibrinogenmutationer har också lett till deras ackumulering i det endoplasmatiska retikulum men har inte associerats med leverskada, kanske för att dessa fibrinogener är mindre toxiska för levern än de som orsakar leverskada. Följande tabell listar dessa 6 mutationer. Observera att alla dessa 6 mutationer förekommer i FGG- genen, att alla mutationer är missense-mutationer förutom deletionsmutationen av fibrinogen Anger, och att tabellen rapporterar genmutationsstället som hittat i klonad (som noteras med "c." ) snarare än genomiskt DNA. Fibrinogen Aguadilla är den vanligaste mutationen som är känd för att orsaka fibrinogenlagringssjukdom. Förkortningarna i denna tabell definieras i föregående tabell.
| Trivialt namn | Gen: mutation | Polypeptidkedja: mutation | Trivialt namn | Gen: mutation | Polypeptidkedja: mutation | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| fibrinogen Brescia | FGG : c.928G>C | y: Gly284Arg | fibrinogen Aguadilla | FGG : c.1201C>T | γ: Arg375Trp (vanligaste mutationen i fibrinogenlagringssjukdom) | |
| fibrinogen Ilska | FGG : c.1115_1129 (del av GAGTTTATTACCAAG) | γ: G436_350 (del av mellanliggande aminosyror) | fibrinogen AI DuPont | FGG : c.1018A>C | γ: AlaThr314Pro | |
| fibrinogen Pisa | FGAG : c.1024G>A | y: Asp316Asn | fibrinogen Beograd | FGG : c.1174G>A | γ: Gly366Ser |
Diagnos
Diagnosen hypofibrinogenemi är indicerad hos individer som har låga nivåer (<1,5 gram/liter) plasmafibrinogen som bestäms av både immunologiska (t.ex. immunelektrofores och (dvs. kan koaguleras) metoder. Förhållandet mellan immunologiska och funktionella fibrinogenmassor bör vara ~1,0 som analyserats med partiell tromboplastintid , aktiverad partiell tromboplastintid , trombintid och reptilastidstest . Dessa tester används för att skilja hypofibrinogenemi från hypodysfibrinogenemi, en typiskt allvarligare störning där plasmafibrinogennivåerna är låga och minst detta fibrinogenemi delvis dysfunktionellt fibrinogen. Immunologiska/funktionella fibrinogenkvoter för plasma från individer med hypodysfibrinogenemi för alla de citerade testerna är vanligtvis <0,7. Där sådana finns, rekommenderas ytterligare analyser; dessa inkluderar analyser av fibrinogengener och proteinkedjor för mutationer och specialiserade studier av individer in vitro-inducerade blodproppar för stabilitet och känslighet för lyser.
Diagnosen av fibrinlagringssjukdom kräver leverbiopsi och upptäckt av immunologiskt detekterbara fibrinogeninklusionskroppar i hepatocyter.
Behandling
Inga symtom
Rekommenderad behandling av asymtomatisk medfödd hypofibrinogenemi beror delvis på förväntningarna på att utveckla blödningar och/eller trombotiska komplikationer som indikeras av den drabbade individens och familjemedlemmarnas personliga historia. Om möjligt kan bestämning av den exakta mutationen som orsakar störningen och benägenheten hos denna mutationstyp att utveckla dessa komplikationer vara till hjälp. Individer med fibrinogennivåer >1,0 gram/liter utvecklar vanligtvis inte blödningar eller trombosepisoder. Individer med fibrinogennivåer på 0,5-1,0 gram/liter kräver fibrinogentillskott företrädesvis med ett plasmahärlett fibrinogenkoncentrat för att bibehålla fibrinogennivåer på >1 gram/liter före större operation. Individer med fibrinogennivåer på <0,5 gram/liter behöver fibrinogentillskott för att bibehålla fibrinogennivåer på a) >1 till 2 gram/liter i slutet av graviditeten och under postpartumperioden; b) > 1 gram/liter före större operation; c) > 0,5 till 1 gram/liter under de första två trimestrarna av graviditeten; och d) >0,5 gram/liter före mindre operation. Tranexamsyra kan användas i stället för fibrinogentillskott som profylaktisk behandling före en mindre operation och för att behandla mindre blödningsepisoder.
Symtom
Individer med hypofibrinogenemi som har en historia av kraftig blödning bör behandlas på ett center som är specialiserat på behandling av hemofili och undvika alla mediciner som stör normal trombocytfunktion. Under blödningsepisoder, behandling med fibrinogenkoncentrat eller, om inte tillgänglig, infusion av färsk frusen plasma och/eller kryoprecipitat (en fibrinogenrik plasmafraktion) för att bibehålla fibrinogenaktivitetsnivåer >1 gram/liter.
Individer med hypofibrinogenemi som upplever episodisk trombos bör också behandlas på ett center specialiserat på behandling av hemofili . Standardrekommendationer för dessa individer är att de använder antitrombotiska medel och instrueras om antitrombotiska beteendemetoder i högrisksituationer (t.ex. långa bilturer och flygflyg). Akuta venösa trombosepisoder bör behandlas med lågmolekylärt heparin under en tid som beror på personlig och familjehistoria av tromboshändelser. Profylaktisk behandling före mindre operation bör undvika fibrinogentillskott och använda antikoagulerande åtgärder; före större operation bör fibrinogentillskott endast användas om allvarlig blödning uppstår; annars rekommenderas profylaktiska antikoagulationsåtgärder.
Fibrinlagringssjukdom
Det finns för få fall av fibrinogenlagringssjukdom för att fastställa optimala behandlingar för leversjukdomarna. Hanteringen av sjukdomen har baserats på allmänna rekommendationer för patienter med leversjukdom , särskilt alfa 1-antitrypsinbrist- associerad leversjukdom. I den senare sjukdomen har autofagi , den väg som celler använder för att göra sig av med dysfunktionella eller överdrivet lagrade komponenter inklusive proteiner, målinriktats med hjälp av autofagi-förstärkande läkemedel, t.ex. karbamazepin , vitamin E och ursodeoxicholsyra . Dessa läkemedel har testats på enskilda patienter med fibrinlagringssjukdom med viss framgång för att minska tecken på leverskador, dvs. minskning av leverenzymnivåerna i blodet. Dessa och andra autofagi-förbättrande läkemedel föreslås studeras vidare vid fibrinogenlagringssjukdom.