Hypodysfibrinogenemi
| Hypodysfibrinogenemi | |
|---|---|
| Andra namn | Medfödd hypodysfibrinogenemi |
| Specialitet | Hematologi |
| Orsaker | Mutationer i genen för fibrinogen alfakedjan , fibrinogen betakedjan eller fibrinogen gammakedjan |
Hypodysfibrinogenemi , även kallad medfödd hypodysfibrinogenemi , är en sällsynt ärftlig fibrinogensjukdom som orsakas av mutationer i en eller flera av generna som kodar för en faktor som är kritisk för blodkoagulering , fibrinogen . Dessa mutationer resulterar i produktion och cirkulation vid reducerade nivåer av fibrinogen, av vilka åtminstone en del är dysfunktionella. Hypodysfibrinogenemi uppvisar minskad penetrans , dvs endast vissa familjemedlemmar med den muterade genen utvecklar symtom.
Störningen liknar en form av dysfibrinogenemi som kallas medfödd dysfibrinogenemi. Men medfödd dysfibrinogenemi skiljer sig från hypodysfibrinogenemi på fyra sätt. Medfödd dysfibrinogenemi innefattar: cirkulationen vid normala nivåer av fibrinogen, varav åtminstone en del är dysfunktionell; en annan uppsättning orsakande genmutationer; en något annorlunda blandning av kliniska symtom; och en mycket lägre penetrans.
Hypodysfibrinogenemi orsakar episoder av patologisk blödning och trombos, inte bara på grund av låga nivåer av cirkulerande fibrinogen utan också på dysfunktionen hos en del av det cirkulerande fibrinogenet. Störningen kan leda till mycket betydande blödningar även under mindre kirurgiska ingrepp och kvinnor som drabbas av störningen drabbas ofta av betydande blödningar under och efter förlossningen, högre frekvens av missfall och menorragi , dvs onormalt kraftiga blödningar under menstruationen .
Presentation
I en studie av 32 individer som diagnostiserades med hypodysfibrinogenemi, uppvisade 41% episodisk blödning, 43% uppvisade episodisk trombos och 16% var asymtomatiska och upptäcktes av onormala blodprover. Blödning och trombos börjar vanligtvis i vuxen ålder med medelåldern vid tidpunkten för presentation och diagnos är 32 år. Blödningar är vanligare och allvarligare hos kvinnor i fertil ålder; dessa kvinnor kan drabbas av missfall, menometroragi och överdriven blödning under förlossningen och/eller postpartumperioden . Överdriven blödning efter större eller mindre operation, inklusive tandextraktioner, förekommer hos både kvinnor och män med sjukdomen. Trombotiska komplikationer av sjukdomen är ofta (~50%) återkommande och kan involvera centrala och perifera artärer, djupa och ytliga vener. Trombotiska händelser kan vara allvarliga och involvera ocklusion av en cerebral artär som leder till stroke , splanchnisk ventrombos och pulmonell trombos , antagligen sekundär till djup ventrombos .
Fibrinogen
Cirkulerande fibrinogen är ett glykoprotein tillverkat av två trimerer som var och en är sammansatt av tre polypeptidkedjor, Aα (även kallad α) kodad av FGA -genen, Bβ (även benämnd β) kodad av FGB -genen och γ kodad av FGG -genen . Alla tre generna är lokaliserade på den långa eller "q"-armen av human kromosom 4 (vid positionerna 4q31.3, 4q31.3 respektive 4q32.1) och är de platser där mutationer uppstår som kodar för ett dysfunktionellt fibrinogen och/ eller minskade fibrinogennivåer som är orsaken till medfödd hypodysfibrinogenemi.
Patofysiologi
Medfödd hypodysfibrinogenemi ärvs som en autosomal dominant störning orsakad av minst 32 olika typer av enstaka mutationer. Tio av dessa mutationer finns i fibrinogen-alfakedjegenen (även kallad FGA-genen ), 5 i fibrinogen-beta-kedjegenen (även kallad FGB -genen) och 17 i fibrinogen-gammakedjegenen (även kallad FGG-genen ). Mutationerna är huvudsakligen missense-mutationer med nonsens- och Frameshift-mutationer som var och en förekommer i 12,5 % av fallen. Orsakerna till två fibrinogenavvikelser som kännetecknar hypodysfibrinogenemi, dvs cirkulation vid reducerade nivåer av fibrinogen, varav åtminstone en del är dysfunktionella, återspeglar olika molekylära mekanismer:
- En heterozygot mutation i en av de två kopiorna av antingen FGA-, FGB- eller FGG -genen leder till produktion av ett fibrinogen som är både dysfunktionellt och dåligt utsöndrat i blodomloppet, t.ex. fibrinogen Vlissingen, fibrinogen Philadelphia och fibrinogen Freiburg.
- En homozygot mutation i båda kopiorna av en av de citerade generna leder till produktion av ett fibrinogen som är både dysfunktionellt och dåligt utsöndrat i blodomloppet, t.ex. fibrinogen Otago, fibrinogen Marburg och fibrinogen Sfax.
- Två olika mutationer (se Sammansatt heterozygositet ) förekommer i var och en av de två kopiorna av en av de citerade generna, där en mutation kodar för minskad bildning av ett funktionellt normalt cirkulerande fibrinogen och den andra mutationen kodar för cirkulationen av ett dysfunktionellt fibrinogen, t.ex. fibrinogen Leipzig.
- Två olika mutationer förekommer i en kopia av de citerade generna, där en mutation orsakar hypofibrinogenemi och den andra mutationen kodar för ett dysfunktionellt fibrinogen, t.ex. fibrinogen Keokuk.
Följande tabell lägger till ytterligare information om de just citerade exemplen på hypodysfibrinogenemier. Tabellen ger: a) varje muterat proteins triviala namn; b) genen muterad (dvs. FGA, FGB eller FGG ), dess mutationsställe (dvs. numrerad nukleotid i den klonade genen) och namnet på nukleotiderna (dvs. C , T , A , G ) på dessa platser före>efter mutation; c) namnet på den förändrade fibrinogenpeptiden (Aα, Bβ eller λ) och aminosyrorna (med standardförkortningar ) som förekommer före-efter mutationen vid de numrerade aminosyraställena i det cirkulerande muterade fibrinogenet; d) patofysiologin för det muterade fibrinogens felfunktion(er); och e) den eller de kliniska konsekvenserna av mutationen. Om inte noterat som en deletion (del) eller ramskifte (fs), är alla mutationer missense- eller nonsensmutationer . En nonsensmutation som orsakar ett för tidigt stoppkodon och därmed en förkortad polypeptidkedja noteras med ett X (PSC) efter det förändrade aminosyrakodonet.
| Trivialt namn | Gen: mutation | Polypeptidkedja: mutation | Patofysiologi | Klinisk störning |
|---|---|---|---|---|
| fibrinogen Otago | FGA : c.858_859incC | Aα: Arg268Gln följt av fs | försämrad sekretion; defekt polymerisation | blödning efter kirurgi och efter förlossning , återkommande missfall |
| fibrinogen Marburg | FGA : c.1438A>T | Aα: Lys461X (PSC) | defekt polymerisation | postpartumblödning , återkommande venös trombos |
| fibrinogen Keokuk | FGA : c.510 +1 G>T; FGA c.1039C>T (PSC) | Aa: splitsningsmutation ; Aα: Gln321X (PSC) | försämrad fibrinogensamling, dålig fibrinkoagellys, defekt polymerisation | återkommande venösa och arteriella tromboser |
| fibrinogen Sfax | FGB : c.679T>C | Bp: Cys197Arg | defekt aggregering av fibrin | post-kirurgisk och postpartum blödning, metrorragi under graviditeten |
| fibrinogen Vlissingen | FGG : c.1033_1038del | y: delAsn319-Asp-320 | försämrad sekretion, defekt kalciumbindning, defekt polymerisation | venös trombos |
| fibrinogen Philadelphia | FGG : c.1210T>C | γ: Ser378Pro | försämrad montering av intracellärt fibrinogen, defekt polymerisation | blödning efter kirurgi, postpartum och posttrauma |
| fibrinogen Freiburg | FGG : c.103C>T | y: Arg16Cys | försämrad montering av intracellärt fibrinogen, defekt polymerisation | återkommande venösa och arteriella tromboser |
| fibrinogen Leipzig II | FGG : c.323C>G och FGG c.1129G>A | y: Ala108Gly och λ: Gly377Ser | försämrad montering av intracellärt fibrinogen, defekt polymerisation | återkommande venösa och arteriella tromboser |
Diagnos
Hypodysfibrinogenemi diagnostiseras vanligtvis hos individer som: har en historia av onormal blödning eller trombos eller är en nära blodsläkting till en sådan individ. Initiala laboratoriefynd inkluderar en minskning av serumfibrinogenmassanivåer mätt med immunanalys plus en minskning av inducerbar blodproppbildning så att förhållandet mellan funktionellt detekterad fibrinogenmassa (dvs. detekterad i inducerade koagel) och immunanalysdetekterad fibrinogenmassa är onormalt låg, dvs <0,7. Denna kontrast till individer med medfödd dysfibrinogenemi som uppvisar normala nivåer av fibrinogen mätt med immunanalys men låga funktionellt detekterade till immunanalysdetekterade fibrinogenmassförhållanden, dvs <0,7. I de fall det är tillgängligt kan specialiserade laboratorier utföra studier för att definiera den eller de exakta genmutationerna och fibrinogenavvikelserna som ligger bakom sjukdomen.
Behandling
Blodsläktingar till probandfallet bör utvärderas för förekomst av hypodysfibrinogenemi. Individer med sjukdomen måste få råd om dess arv, komplikationer och förebyggande åtgärder som kan vidtas för att undvika blödning och/eller trombos. Eftersom >80 % av individerna kan utveckla blödnings- eller tromboskomplikationer av sjukdomen, hanteras asymtomatiska individer som diagnostiserats med hyposyfibrinogenemi bäst på ett specialiserat center för att dra nytta av multidisciplinär behandling.
Åtgärder för att förebygga och/eller behandla komplikationer av hypodysfibrinogenemi bör skräddarsys till individens personliga historia och familjehistoria av ett specialiserat center. Individer med en personlig eller familjehistoria av blödningar anses ha låg blödningsrisk när deras funktionella fibrinogennivåer är >1 gram/liter för större operationer, >0,5 gram/liter för mindre operationer, >0,5 till 1-2 gram/ liter för spontan blödning (beroende på dess svårighetsgrad), >0,5 till > 1 gram/liter för de två första trimestrarna av graviditeten och >1 till <2 gram/liter för den sista trimestern av graviditeten och postpartumperioden. Funktionellt fibrinogen under dessa nivåer bör helst behandlas med fibrinogenkoncentrat eller om det inte finns, fibrinogenrikt kryoprecipitat eller plasma för att uppnå låga risknivåer av funktionellt fibrinogen. Antifibrinolytiska läkemedel såsom tranexamsyra eller (ε-aminokapronsyra) kan övervägas som en alternativ förebyggande eller terapeutisk behandling vid mindre operationer, tandextraktioner, slemhinneblödningar eller andra episoder av mild blödning. Hos individer med en personlig eller familjehistoria av trombos, bör övervägas för långtidsantikoagulationsläkemedel såsom lågmolekylärt heparin , kumadin eller rivaroxaban .