MALT1
| MALT1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , IMD12, MLT, MLT1, PCASP1, MALT1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n för paracaspase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Slemhinneassocierat lymfoidvävnadslymfomtranslokationsprotein 1 är ett protein som hos människor kodas av MALT1 - genen . Det är den mänskliga paracaspasen .
Fungera
Genetisk ablation av paracaspasgenen i möss och biokemiska studier har visat att paracaspas är ett avgörande protein för aktivering av T- och B- lymfocyter . Den har en viktig roll i aktiveringen av transkriptionsfaktorn NF-KB , i produktionen av interleukin-2 (IL-2) och i T- och B- lymfocytproliferation . Två alternativt splitsade transkriptvarianter som kodar för olika isoformer har beskrivits för denna gen.
Dessutom har en roll för paracaspas visats i det medfödda immunsvaret som medieras av zymosanreceptorn Dectin-1 i makrofager och dendritiska celler , och som svar på stimuleringen av vissa G-proteinkopplade receptorer .
Sekvensanalys föreslår att paracaspas har en N-terminal dödsdomän, två centrala immunglobulinliknande domäner involverade i bindningen till B-cellslymfom 10 (Bcl10)-proteinet och en kaspasliknande domän. Dödsdomänen och immunglobulinliknande domäner deltar i bindningen till BCL10 . Aktivering av MALT1 nedströms NF-KB-signalering och proteasaktivitet sker när BCL10/MALT1 rekryteras till ett aktiverat CARD-CC familjeprotein ( CARD9 , -10 , -11 eller -14 ) i en så kallad CBM (CARD-CC/BCL10) /MALT1) signaleringskomplex.
Paracaspas har visat sig ha proteolytisk aktivitet genom sin kaspasliknande domän i T- lymfocyter . Cystein 464 och histidin 414 är avgörande för denna aktivitet. Precis som metakaspaser klyver paracaspas substrat efter en argininrest . Hittills har flera paracaspassubstrat beskrivits (se nedan). Bcl10 skärs efter arginin 228. Detta tar bort de sista fem aminosyrorna vid C-terminalen och är avgörande för T-celladhesion till fibronektin , men inte för NF-KB- aktivering och IL-2- produktion. Genom att använda en peptidbaserad hämmare (z-VRPR-fmk) av den proteolytiska aktiviteten av paracaspas har det emellertid visat sig att denna aktivitet krävs för att upprätthålla NF-KB- aktivering och IL-2- produktion, vilket tyder på att paracaspas kan ha andra substrat involverad i T-cellsmedierad NF-KB- aktivering. A20 , ett deubiquitinas, har visats skäras av paracaspas hos människor och hos mus. Celler som uttrycker en icke-klyvbar A20-mutant är dock fortfarande kapabel att aktivera NF-KB , men celler som uttrycker den C-terminala eller N-terminala A20-klyvningsprodukterna aktiverar mer NF-KB än celler som uttrycker vildtyp A20, vilket indikerar att klyvning av A20 leder till dess inaktivering. Eftersom A20 har beskrivits har en hämmare av NF-KB , tyder detta på att paracaspas-medierad A20-klyvning i T-lymfocyter är nödvändig för en korrekt NF-KB- aktivering.
Genom att inrikta sig på paracaspas proteolytisk aktivitet kan det vara möjligt att utveckla nya läkemedel som kan vara användbara för behandling av vissa lymfom eller autoimmuna sjukdomar.
Interaktioner
MALT1 har visats interagera med BCL10 , TRAF6 och SQSTM1/p62 .
Proteassubstrat
MALT1 (PCASP1) är en del av paracaspasfamiljen och visar proteolytisk aktivitet. Eftersom många av substraten är involverade i reglering av inflammatoriska svar, har proteasaktiviteten hos MALT1 dykt upp som ett intressant terapeutiskt mål. För närvarande kända proteassubstrat är (i ordning efter rapporterad upptäckt):
| Substrat | Referens | Klyvningssekvens |
|---|---|---|
| A20 ( TNFAIP3 ) | LGASR/G | |
| BCL10 | LRSR/T | |
| CYLD | FMSR/G | |
| RELB | LVSR/G | |
| regnase-1/MCPIP1 ( ZC3H12A ) | LVPR/G | |
| Roquin-1 ( RC3H1 ) | LIPR/G | |
| Roquin-2 (RC3H2) | LISR/S | |
| MALT1 autoproteolys | LCCR/A | |
| MALT1 autoproteolys | HCSR/T | |
| HOIL1 ( RBCK1 ) | LQPR/G | |
| N4BP1 | FVSR/G | |
| KORT10 | LRCR/G | |
| ZC3H12D | LVPR/G | |
| ZC3H12B | LVPR/G | |
| TAB3 | LQSR/G | |
| CASP10 | LVSR/G | |
| CILK1 | LISR/S | |
| ILDR2 | GASR/G LVSR/T GASR/G | |
| TANK | HIPR/V |
Specifikt genom den onkogena IAP2 -MALT1-fusionen:
Proteashämmare
Eftersom MALT1-proteasaktivitet är ett lovande terapeutiskt mål har flera olika screeningar gjorts som har resulterat i olika typer av proteashämmare. Det finns aktiv konkurrens mellan flera läkemedelsföretag och oberoende forskargrupper inom läkemedelsutveckling mot MALT1-proteasaktiviteten.
- Substratpeptidbaserad hämmare av aktivt ställe: Beskrevs initialt med metakaspashämmaren VRPR -fmk . Andra har utvecklat peptidinhibitorer baserade på den optimala peptidsekvensen (LVSR) eller ytterligare kemiska modifieringar. Janssen Pharmaceutica genomför för närvarande en klinisk prövning med denna klass av inhibitorer.
- Fenotiazinföreningar som mepazin och klorpromazin (som har använts kliniskt för neurologiska/psykologiska tillstånd) har visat sig vara allosteriska hämmare av MALT1-proteasaktivitet.
- Biperiden , liksom fenotiaziner, fungerar som en MALT1-proteashämmare och visar lovande resultat mot cancer i bukspottkörteln .
- Ett tillvägagångssätt för molekylär modellering ledde till utvecklingen av den lilla molekylära aktiva stället-hämmaren MI-2.
- Analoger av β-Lapachone har identifierats som MALT1-proteashämmare.
- Kinolin- och tiazolopyridinallosteriska MALT1-proteashämmare har visats fungera i mussjukdomsmodeller.
- sekundära metaboliter (oxepinochromenoner) från svampen Dictyosporium visar MALT1-proteashämmande aktivitet.
- Novartis utvecklar pyrazolopyrimidinderivat MALT1-proteashämmare.
- VIB utvecklar MALT1-proteashämmare i samarbete med Leuven -baserade spin-off Center for Drug Design and Discovery (CD3)
- AstraZeneca utvecklar MALT1-proteashämmare.
- Lupin och AbbVie utvecklar MALT1-proteashämmare.
- Chordia therapeutics går in i en klinisk prövning med en MALT1-proteashämmare 2020
Se även
Vidare läsning
- Bertoni F, Cavalli F, Cotter FE, Zucca E (2003). "Genetiska förändringar som ligger bakom patogenesen av MALT-lymfom". Hematol. J . 3 (1): 10–3. doi : 10.1038/sj.thj.6200146 . PMID 11960389 .
externa länkar
- Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : Q9UDY8 (slemhinneassocierat lymfoidvävnadslymfomtranslokationsprotein 1) vid PDBe-KB .
|
PDB-galleri
| |
|---|---|
|
