CARD-CC familj
CARD -CC- proteinfamiljen definieras av en evolutionärt konserverad " kaspasaktiverings- och rekryteringsdomän" ( CARD ) och en coiled-coil- domän (CC) . Coiled-coils (CC) fungerar som oligomeriseringsdomäner för många proteiner såsom strukturella och motoriska proteiner och transkriptionsfaktorer. Detta innebär att monomerer omvandlas till makromolekylära komplex genom polymerisation. Hos människor och andra käkade ryggradsdjur består familjen av CARD9 och de tre "CARD-innehållande MAGUK -proteinet" (CARMA)-proteinerna CARD11 (CARMA1), CARD14 (CARMA2) och CARD10 (CARMA3).
Evolution och artfördelning
Proteinfamiljen är gammal och kan hittas så långt tillbaka som Cnidaria , men har nästan uteslutande studerats på människor och möss . Noterbart är proteinfamiljen frånvarande i insekter och nematoder , vilket gör det omöjligt att studera dess funktion i de mest populära ryggradslösa modellorganismerna ( Drosophila och C. elegans ). Ryggradslösa djur har bara en CARD9 -liknande uråldrig CARD-CC-medlem, och den tidigaste förekomsten av en CARD-CC-medlem med CARMA-domänsammansättningen är hos den käklösa ryggradsdjuren . Redan i hajar finns alla fyra CARD-CC familjemedlemmar närvarande, vilket indikerar att de 3 distinkta CARMA CARD-CC familjemedlemmarna bildades av två dupliceringshändelser strax före eller mycket tidigt i evolutionen av käkade ryggradsdjur . De fyra CARD-CC-medlemmarna hos möss och människor skiljer sig åt i uttrycksdomäner , där CARD9 mestadels uttrycks i myelocyter , CARD11 i lymfocyter , medan CARD10 och CARD14 mestadels uttrycks i icke- hemapoetiska celler. Denna genuttrycksdifferentiering mellan de fyra CARD-CC familjemedlemmarna konserverade åtminstone så långt tillbaka som grodor ( Xenopus tropicalis ) och fiskar ( Danio rerio ), vilket indikerar att de fyra CARD-CC familjemedlemmarna har haft distinkta funktioner sedan tidig utveckling av ryggradsdjur med käkar.
Funktioner
Ett gemensamt tema för alla fyra CARD-CC-familjens proteiner hos möss och människor är att de aktiveras av olika proteinkinas C- isoformer och rekryterar BCL10 och paracaspaset MALT1 vid aktivering och bildar ett så kallat CBM-komplex. Det finns fyra olika CBM-komplex, definierade av vilken CARD-CC familjemedlem som är ansvarig för dess montering: CBM-9 (CARD9), CBM-1 (CARD11/CARMA1), CBM-2 (CARD14/CARMA2) och CBM-3 (CARD10/CARMA3). CBM-komplexmontering resulterar i rekrytering av TRAF6 till MALT1 och nedströms aktivering av NF-KB- transkriptionsaktivitet och uttryck av pro-inflammatoriska cytokiner . De olika CARD-CC familjemedlemmarna visar olika uttrycksmönster och förstärkning eller förlust av funktionsmutation i de olika CARD-CC familjeproteinerna orsakar olika fenotyper .
- Förlust-av-funktionsmutationer i CARD9 stör lektinreceptorsignalering som Dectin 1 , vilket orsakar ökad känslighet för svampinfektioner .
- Starka funktionsförlustmutationer i CARD11 orsakar allvarliga defekter i lymfocytfunktionen eftersom det är en kritisk nedströms signalmediator i T- och B-cellsantigenreceptorsignalering , vilket resulterar i allvarlig kombinerad immunbrist (SCID) .
- Svaga ( hypomorfa ) mutationer i CARD11 orsakar atopisk dermatitsjukdom .
- Gain-of-function mutationer i CARD11 kan resultera i B-cellslymfom .
- Gain-of-function mutationer i CARD14 resulterar i psoriasis eller PRP .
- Det finns indikationer på att mutationer med förlust av funktion i CARD14 kan resultera i atopisk dermatit på grund av störda immunsvar mot hudmikrober.
- Det finns inga uppenbara mutationer för förstärkning eller förlust av funktion i CARD10 , men det är ibland överuttryckt i vissa cancervarianter , och det finns en SNP i CARD10 associerad med glaukom .