Kunitz domän
| Kunitz/bovin pankreatisk trypsininhibitordomän | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 3D-struktur av den C-terminala Kunitz-domänen från human kollagen alfa-3(VI)-kedja .
| |||||||||||
| Identifierare | |||||||||||
| Symbol | Kunitz_BPTI | ||||||||||
| Pfam | PF00014 | ||||||||||
| InterPro | IPR002223 | ||||||||||
| PROSITE | PDOC00252 | ||||||||||
| SCOP2 | 5pti / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd00109 | ||||||||||
| |||||||||||
Kunitz-domäner är de aktiva domänerna av proteiner som hämmar funktionen av proteinnedbrytande enzymer eller mer specifikt, domäner av Kunitz-typ är proteashämmare . De är relativt små med en längd på cirka 50 till 60 aminosyror och en molekylvikt på 6 kDa . Exempel på proteashämmare av Kunitz-typ är aprotinin (bovin pankreatisk trypsinhämmare, BPTI), Alzheimers amyloidprekursorprotein (APP) och vävnadsfaktorvägshämmare (TFPI). Kunitz STI-proteashämmare , trypsinhämmaren som ursprungligen studerades av Moses Kunitz , extraherades från sojabönor .
Fristående Kunitz-domäner används som ramverk för utveckling av nya läkemedel .
Strukturera
Strukturen är en disulfidrik alfa+beta-veck. Bovin pankreatisk trypsinhämmare är en omfattande studerad modellstruktur. Vissa familjemedlemmar liknar den antikoagulerande peptiden för fästingar (TAP, ). Detta är en mycket selektiv hämmare av faktor Xa i blodkoagulationsvägarna. TAP-molekyler är mycket dipolära och är arrangerade för att bilda ett vridet tvåsträngat antiparallellt beta-ark följt av en alfaspiral .
Majoriteten av sekvenserna som har denna domän tillhör MEROPS- inhibitorfamiljen I2, klan IB; familjen Kunitz/bovin pankreatisk trypsinhämmare, de hämmar proteaser från S1-familjen och är begränsade till metazoerna med ett enda undantag: Amsacta moorei entomopoxvirus , en art av poxvirus . De är korta (ca 50 till 60 aminosyrarester) alfa/beta-proteiner med få sekundära strukturer. Viken är begränsad av tre disulfidbindningar. Typexemplet för denna familj är BPTI (eller basisk proteashämmare), men familjen inkluderar många andra medlemmar, såsom ormgift basisk proteas; inter-alfa-trypsin-inhibitorer från däggdjur ; trypstatin, en råttmastcellshämmare av trypsin; en domän som finns i en alternativt splitsad form av Alzheimers amyloid beta-protein; domäner vid C-ändarna av alfa-1- och alfa-3-kedjorna av typ VI- och typ VII- kollagener ; vävnadsfaktorvägsinhibitorprekursor; och Kunitz STI-proteashämmare som finns i baljväxtfrön .
Läkemedelsutveckling
Kunitz-domäner är stabila som fristående peptider , kan känna igen specifika proteinstrukturer och fungerar även som kompetitiva proteashämmare i sin fria form. Dessa egenskaper har lett till försök att utveckla biofarmaceutiska läkemedel från Kunitz-domäner. Kandidatdomäner väljs från molekylära bibliotek som innehåller över 10 miljoner varianter med hjälp av displaytekniker som fagdisplay och kan produceras i stor skala av genetiskt modifierade organismer.
Det första av dessa läkemedel som marknadsfördes var kallikreinhämmaren ecallantide , som används för behandling av ärftligt angioödem . Det godkändes i USA 2009. Ett annat exempel är depelestat, en hämmare av neutrofil elastas som har genomgått kliniska fas II-prövningar för behandling av akut andnödsyndrom 2006/2007 och som också har beskrivits som en potentiell inhalerbar cystisk fibros. behandling.
Exempel
Mänskliga proteiner som innehåller denna domän inkluderar:
- AMBP , APLP2 , APP
- COL6A3 , COL7A1 , COL28A1
- PAPLN ,
- SPINLW1 , SPINT1 , SPINT2 , SPINT3, SPINT4
- TFPI , TFPI2
- WFDC6, WFDC8, WFIKKN1 , WFIKKN2
Flera växtproteashämmare av Kunitz-familjen, Kunitz-STI-proteinfamiljen , inkluderar en beta-trefoil-veck .
|
Konstruerade monoklonala antikroppar och antikroppshärmare
| ||
|---|---|---|
| Hel antikropp |  |
|
| Fab fragment | ||
| Variabelt fragment | ||
| Mindre enheter | ||
| Intracellulär | ||
| Antikroppshärmare | ||