Kombinerad malonsyra och metylmalonsyrauri

Kombinerad malonsyra och metylmalonsyrauri
Specialitet Medicinsk genetik

Kombinerad malon- och metylmalonsyrauri (CMAMMA), även kallad kombinerad malon- och metylmalonsyraemi är en ärftlig metabol sjukdom som kännetecknas av förhöjda nivåer av malonsyra och metylmalonsyra . Vissa forskare har antagit att CMAMMA kan vara en av de vanligaste formerna av metylmalonsyraemi , och möjligen ett av de vanligaste medfödda metabolismfelen . På grund av att den sällan diagnostiseras går det oftast oupptäckt.

Symtom och tecken

De kliniska fenotyperna av CMAMMA är mycket heterogena och sträcker sig från asymtomatiska, milda till svåra symtom. Den bakomliggande patofysiologin är ännu inte förstått. Följande symtom rapporteras i litteraturen:

När de första symtomen uppträder i barndomen är det mer sannolikt att de är intermediära metabola störningar, medan de hos vuxna vanligtvis är neurologiska symtom.

Orsaker

CMAMMA kan delas upp i två separata ärftliga sjukdomar: den ena är en brist på mitokondriella enzymet acyl-CoA-syntetasfamiljemedlem 3, kodad av ACSF3 -genen (OMIM#614265); den andra störningen är en malonyl-CoA-dekarboxylasbrist som kodas av MLYCD -genen (OMIM#248360).

ACSF3-brist

CMAMMA på grund av ACSF3 ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. ACSF3-genen är belägen på kromosom 16 locus q24.3 och består av 11 exoner och kodar för ett protein med 576 aminosyror. CMAMMA kan orsakas av homozygota eller sammansatta heterozygota varianter i ACSF3-genen. Baserat på mindre allelfrekvens (MAF) kan en populationsincidens på ~1:30 000 förutsägas för CMAMMA på grund av ACSF3.

Malonyl-CoA-dekarboxylasbrist

CMAMMA på grund av malonyl-CoA-dekarboxylas ärvs också på ett autosomalt recessivt sätt. MLYCD-genen är lokaliserad på kromosom 16 lokus q23.3.

Patofysiologi

ACSF3

ACSF3 kodar för ett acyl-CoA-syntetas, som är lokaliserat i mitokondrierna och har hög specificitet för malonsyra och metylmalonsyra. Således katalyserar syntetaset syntesen av malonyl-CoA såväl som metylmalonyl-CoA .

Malonsyra

Omvandlingen av malonsyra till malonyl-CoA genom acyl-CoA-syntetas representerar det första steget i den mitokondriella fettsyrasyntesen (mtFASII), som spelar en viktig roll i regleringen av energimetabolismen och som inte bör förväxlas med den mer välbekanta. fettsyrasyntes som sker i cytoplasman . Den dysfunktionella mtFASII-vägen leder till en ackumulering av malonsyra, som har en kompetitiv hämmande effekt på komplex II , och leder även till en brist på malonyl-CoA. Dessa brister kan fortsätta till slutprodukten av mtFASII-vägen, oktanoyl-ACP. Konsekvenserna av detta är minskad oxidativ fosforylering och stora förändringar i komplexa lipider, såsom ökade nivåer av sfingomyeliner och kardiolipiner och lägre nivåer av fosfatidylkoliner , fosfatidylglycerol och ceramider . Eftersom oktanoyl-ACP är den direkta prekursorn i liponsyrasyntes , resulterar detta i minskad lipoylering , eftersom liponsyra fungerar som en essentiell kofaktor för flera mitokondriella multienzymkomplex , såsom pyruvatdehydrogenaskomplex (PDHC) och α-ketoglutaratdehydrogenaskomplex (α- KGDHC), bland andra. Denna minskade lipoylering leder också till ett minskat glykolytiskt flöde. För att sannolikt kompensera för cellens energibehov, en uppreglering av fettsyrans β-oxidation och en minskad koncentration av vissa aminosyror som matas anaplerotiskt in i citratcykeln , såsom glutamin (via den femte platsen i citratcykeln), leucin , isoleucin treonin (alla via det sjätte stället i citratcykeln) och aspartat (via det 10:e stället i citratcykeln), kunde detekteras. Sammanfattningsvis resulterar denna minskade mitokondriella andning och glykolytiska flöde i försämrad mitokondriell flexibilitet med ett stort beroende av fettsyra β-oxidation.

Men neuroner, med undantag för hypotalamiska neuroner, är inte kapabla att tillfredsställa sina stora energibehov genom att bryta ned fettsyror. Det spekuleras att en uppreglering av β-oxidation också sker i hjärnceller på grund av den hypofunktionella mtFASII-vägen. Konsekvensen skulle bli en ökad risk för hypoxi och oxidativ stress, vilket kan bidra till neurologiska symtom på lång sikt.

Metylmalonsyra

Mitokondriell metylmalonsyrasyntes

Metylmalonsyra bildas från de essentiella aminosyrorna valin , metionin , treonin och isoleucin, från udda fettsyror, från propionat och från kolesterolsidokedjan, på nedbrytningsvägen in i citratcykeln. I denna process kan den sista mellanprodukten metylmalony-CoA omvandlas till metymalonsyra med ett deacylas innan det införlivas vid succinyl-CoA-stället i citratcykeln. Vid denna tidpunkt kunde acyl-CoA-syntesen som kodas av ACSF3 omvandla metylmalonsyran tillbaka till metylmalonyl-CoA och sedan mata den till citratcykeln med hjälp av metylmalonyl-CoA- mutaset och dess kofaktor vitamin B 12 . Emellertid är intracellulära esteraser också kapabla att klyva metylgruppen av metylmalonsyra och generera modermolekylen malonsyra.

Bakteriell jäsning i tarmen är en kvantitativt signifikant källa till propionat, som är en prekursor för metylmalonsyra. Utöver detta absorberas propionsyra även genom kosten, eftersom den finns naturligt i vissa livsmedel eller tillsätts som konserveringsmedel av livsmedelsindustrin, särskilt i bakverk och mejeriprodukter. Dessutom bildas metylmalonat under katabolism av tymin .

I en studie med fibroblaster upptäcktes ökade ansamlingar av triglycerider , en förändrad profil av fettsyrakedjans längd och förekomsten av udda fettsyror . En partiell nedbrytning på grund av ackumulerad metylmalonsyra och användningen av propionyl-CoA som en startenhet för fettsyrasyntes föreslås som en möjlig orsak, stödd av observationen av ett högre uttryck av CD36, som importerar fettsyror till cellen .

In vitro kunde ett samband mellan fri metylmalonsyra och malonsyra till neurotoxicitet fastställas.

Malonyl-CoA-dekarboxylasbrist

Malonyl-CoA-dekarboxylas fungerar som en katalysator vid omvandlingen av malonyl-CoA till acetyl-CoA och CO 2 . Det spekuleras i att vid MCD-brist ökar överskottet av mitokondriell malonyl-CoA nivåerna av metylmalonsyra, som ett resultat av en hämmande effekt på metylmalonyl-CoA-mutas. I cytoplasman verkar malonyl-CoA som en hämmare av mitokondriella yttermembranenzymet karnitinpalmitoyltransferas I (CPT1), vilket följaktligen hämmar fettsyraoxidation. Den hämmande effekten av cytoplastiskt malonyl-CoA på CPT1 varierar, så det hämmar ungefär 100 gånger mer i hjärt- och skelettmuskler än i levern.

Diagnos

På grund av ett brett spektrum av kliniska symtom och till stor del glider igenom nyföddscreeningsprogram, anses CMAMMA vara ett underkänt tillstånd.

Screeningprogram för nyfödda

Eftersom CMAMMA på grund av ACSF3 inte resulterar i ackumulering av metylmalonyl-CoA, malonyl-CoA eller propionyl-CoA, och inte heller avvikelser ses i acylkarnitinprofilen, upptäcks inte CMAMMA av vanliga blodbaserade screeningprogram för nyfödda.

Ett specialfall är provinsen Quebec , som förutom blodprovet även screenar urin den 21:a dagen efter födseln med Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. Detta gör Quebec-provinsen intressant för CMAMMA-forskning, eftersom den representerar den enda patientkohorten i världen utan urvalsbias. Mellan 1975 och 2010 screenades uppskattningsvis 2 695 000 nyfödda barn, med 3 upptäckter av CMAMMA på grund av ACSF3. Men baserat på denna lägre detektionshastighet till den förutsagda hastigheten av heterozygota frekvenser, är det troligt att inte alla nyfödda med denna biokemiska fenotyp upptäcktes av screeningprogrammet. En studie från 2019 identifierade sedan så många som 25 CMAMMA på grund av ACSF3-patienter i provinsen Quebec. Alla utom en kom till klinisk uppmärksamhet genom Provincial Neonatal Urine Screening Program, 20 av dem direkt och 4 efter diagnosen av ett äldre syskon.

Förhållande mellan malonsyra och metylmalonsyra

Användning av plasma snarare än urin rekommenderas för att bestämma förhållandet mellan malonsyra och metylmalonsyra. Eftersom även med en ökad känslighet för malonsyra (MA) kan koncentrationerna i urinprov vara så subtila att de lätt missas. Om däremot endast metylmalonsyra i urin (MAA) används som den enda matrisen, kan CMAMMA på grund av ACSF3 feldiagnostiseras som klassisk metylmalonsyraemi. Beräkningen av MA/MAA-förhållandet i urin är inte heller användbar, eftersom på grund av överlappning kan friska individer inte tydligt särskiljas från CMAMMA-drabbade individer. Genom att beräkna MA/MMA-förhållandet i plasma kan en CMAMMA tydligt särskiljas från en klassisk metylmalonsyraemi. Detta gäller både för vitamin B 12- reagerare och icke-responderare vid metylmalonsyraemi.

I CMAMMA på grund av ACSF3 överstiger metylamlonsyranivåerna malonsyranivåerna. Däremot, i CMAMMA på grund av malonyl-CoA-brist, är MMA/MA-förhållandet mindre än 1.

Genetisk testning

Extended carrier screening (ECS) under fertilitetsbehandling kan också identifiera bärare av mutationer i ACSF3-genen.

Behandlingar

Diet

Ett sätt att minska den ackumulerande mängden malonsyra och metylmalonsyra är diet. Här har en kost rik på kolhydrater och låg proteinhalt visat sig vara bäst. Förändringar i utsöndringen av malonsyra och metylmalonsyra kan ses så tidigt som 24-36 timmar efter en kostförändring.

Bakteriereducerande åtgärder

En annan kvantitativt signifikant källa till malonsyra och metylmalonsyra, förutom proteinintaget i kosten, är bakteriell fermentering. Detta leder till behandlingsåtgärder som administrering av antibiotika och laxermedel.

Vitamin B 12

Eftersom vissa former av metylmalonsyraemi svarar på vitamin B 12 har behandlingsförsök vid CMAMMA på grund av ACSF3 med vitamin B 12 gjorts, även i form av hydroxokobalamininjektioner, vilket dock inte ledde till några kliniska eller biokemiska effekter.

L-karnitin

En studie nämner också behandling med L-karnitin hos patienter med CMAMMA på grund av ACSF3, men endast retrospektivt och utan att nämna resultat.

budbärar-RNA

Prekliniska proof of concept-studier i djurmodeller har visat att budbärar-RNA (mRNA)-terapi också är lämplig för användning vid sällsynta metabola sjukdomar. I detta avseende är fas 1/2-studien (mRNA-3704 & mRNA-3705) för behandling av isolerad metylmalonsyraemi, som har pågått sedan 2019 av bioteknikföretaget Moderna , värd att nämnas.

Forskning

1984 beskrevs CMAMMA (på grund av malonyl-CoA-dekarboxylasbrist) för första gången i en vetenskaplig studie. Ytterligare studier på denna form av CMAMMA följde fram till 1994, då en annan form av CMAMMA med normal malonyl-CoA-dekarboxylasaktivitet upptäcktes. 2011 identifierade genetisk forskning genom exomsekvensering ACSF3-genen som en orsak till CMAMMA med normalt malonyl-CoA-dekarboxylas. Med en studie publicerad 2016 presenterade beräkningen av MA/MAA-förhållandet i plasma en ny möjlighet för snabb, metabolisk diagnos av CMAMMA.

Se även

Anteckningar

Termen kombinerad malonisk och metylmalonsyrauri med suffixet -uria (från grekiska ouron , urin) har blivit etablerad i den vetenskapliga litteraturen i motsats till den andra termen kombinerad malonisk och metylmalonacedemia med suffixet -emia ( från grekiska aima , blod). I samband med CMAMMA görs dock ingen tydlig skillnad, eftersom malonsyra och metylmalonsyra är förhöjda i både blod och urin.

externa länkar

Kombinerad malonsyra och metylmalonsyraemi hos Orphanet

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Combined_malonic_and_methylmalonic_aciduria&oldid=1136801832 "