Könskromosomdoskompensation

Doskompensation är den process genom vilken organismer utjämnar uttrycket av gener mellan medlemmar av olika biologiska kön. Över arter kännetecknas olika kön ofta av olika typer och antal könskromosomer . För att neutralisera den stora skillnaden i gendosering som produceras av olika antal könskromosomer mellan könen, har olika evolutionära grenar skaffat sig olika metoder för att utjämna genuttrycket mellan könen. Eftersom könskromosomer innehåller olika antal gener , har olika arter av organismer utvecklat olika mekanismer för att klara av denna ojämlikhet. Att replikera den faktiska genen är omöjligt; sålunda utjämnar organismer istället uttrycket från varje gen. Till exempel, hos människor tystar kvinnliga (XX) celler slumpmässigt transkriptionen av en X-kromosom och transkriberar all information från den andra, uttryckta X-kromosomen. Sålunda har mänskliga honor samma antal uttryckta X-länkade gener per cell som mänskliga män (XY), båda könen har i huvudsak en X-kromosom per cell, från vilken de kan transkribera och uttrycka gener.

Olika linjer har utvecklat olika mekanismer för att klara av skillnaderna i antal genkopior mellan könen som observeras på könskromosomer. Vissa linjer har utvecklat doskompensation, en epigenetisk mekanism som återställer uttryck av X- eller Z-specifika gener i det heterogametiska könet till samma nivåer som observerades i förfadern före utvecklingen av könskromosomen. Andra linjer utjämnar uttrycket av de X- eller Z-specifika generna mellan könen, men inte till förfädersnivåerna, dvs de har ofullständig kompensation med "dosbalans". Ett exempel på detta är X-inaktivering som sker hos människor. Den tredje dokumenterade typen av gendosreglerande mekanism är ofullständig kompensation utan balans (ibland kallad ofullständig eller partiell doskompensation). I detta system reduceras genuttryck av könsspecifika loci i det heterogametiska könet, dvs honorna i ZZ/ZW-system och män i XX/XY-system.

Det finns tre huvudmekanismer för att uppnå doskompensation som är väldokumenterade i litteraturen och som är gemensamma för de flesta arter. Dessa inkluderar slumpmässig inaktivering av en kvinnlig X-kromosom (som observerats hos människor och Mus musculus ; detta kallas X-inaktivering ), en tvåfaldig ökning av transkriptionen av en enda manlig X-kromosom (som observerats i Drosophila melanogaster ), och minskad transkription till hälften i båda X-kromosomerna i en hermafroditisk organism (som observerats i Caenorhabditis elegans ). Dessa mekanismer har studerats i stor utsträckning och manipulerats i modellorganismer som vanligtvis används i laboratorieforskningsmiljö. En sammanfattning av dessa former av doskompensation illustreras nedan. Det finns dock även andra mindre vanliga former av doskompensation, som inte är så omfattande undersökta och ibland är specifika för endast en art (som observerats hos vissa fågel- och monotrema arter).

Tre huvudmekanismer för doskompensation observerade i vanliga eukaryota organismer.

Slumpmässig inaktivering av en ♀ X

Ett logiskt sätt att utjämna genuttryck bland män och kvinnor som följer ett XX/XY könsdifferentieringsschema skulle vara att minska eller helt eliminera uttrycket av en av X-kromosomerna i en XX, eller kvinnlig, homogametisk individ, så att både män och honor uttrycker då endast en X-kromosom. Detta är fallet i många däggdjursorganismer, inklusive människor och möss.

Bevisen för denna mekanism för doskompensation upptäcktes innan forskarna förstod vad dess implikationer var. År 1949 publicerade Murray Barr och Ewert Bertram data som beskrev närvaron av "nukleolära satelliter, som de observerade var närvarande i den mogna somatiska vävnaden hos olika kvinnliga arter. Ytterligare karakterisering av dessa satelliter avslöjade att de faktiskt var paket av kondenserad heterokromatin , men ett decennium skulle gå innan forskare fattade betydelsen av detta specialiserade DNA.

Sedan, 1959, bevisade Susumu Ohno att dessa satellitliknande strukturer som uteslutande finns i kvinnliga celler faktiskt härrörde från kvinnliga X-kromosomer. Han kallade dessa strukturer för Barr-kroppar efter en av utredarna som ursprungligen dokumenterade deras existens. Ohnos studier av Barr-kroppar hos kvinnliga däggdjur med flera X-kromosomer visade att sådana honor använde Barr-kroppar för att inaktivera alla utom en av sina X-kromosomer. Således beskrev Ohno "n-1"-regeln för att förutsäga antalet Barr-kroppar i en hona med n antal X-kromosomer i hennes karyotyp.

Samtidigt började Mary F. Lyon undersöka manipulationer av X-kopplade egenskaper som hade fenotypiskt synliga konsekvenser, särskilt hos möss, vars pälsfärg är en egenskap som är intimt kopplad till X-kromosomen. Med utgångspunkt i arbete utfört av Ohno och hans kollegor, bevisade Lyon så småningom att antingen moderns eller faderns X-kromosom inaktiveras slumpmässigt i varje cell i kvinnokroppen i arten hon studerade, vilket förklarade de heterogena pälsmönstren hon observerade i sina mosaikmöss . Denna process är känd som X-inaktivering och kallas ibland för "lyonisering". Denna upptäckt kan lätt extrapoleras för att förklara de blandade färgmönstren som observeras i pälsen på sköldpaddskatter . Pälsmönstren som är karakteristiska för sköldpaddskatter finns nästan uteslutande hos honor, eftersom de bara slumpmässigt inaktiverar en X-kromosom i varje somatisk hårcell. Sålunda, förutsatt att hårfärgsbestämmande gener är X-länkade, är det vettigt att om den moderna eller faderns X-kromosom är inaktiverad i en viss hårcell kan resultera i differentiellt uttryck av pälsfärg.

Ernest Beutler 1962 kvinnliga fibroblastcelllinjer odlade i kultur för att visa ärftligheten av lyonisering eller slumpmässig X-inaktivering. Genom att analysera det differentiella uttrycket av två existerande, livskraftiga alleler för det X-kopplade enzymet glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) genen, observerade Beutler att inaktiveringen av genen var ärftlig över passerade generationer av cellerna.

Detta mönster av doskompensation, orsakat av slumpmässig X-inaktivering, regleras över utvecklingen hos honliga däggdjur, efter samordnade mönster genom hela utvecklingen; till exempel, i början av de flesta kvinnliga däggdjursutvecklingen uttrycks båda X-kromosomerna initialt, men genomgår gradvis epigenetiska processer för att så småningom uppnå slumpmässig inaktivering av ett X. I könsceller aktiveras sedan återigen inaktiverade X-kromosomer för att säkerställa deras uttryck i könsceller som produceras av honliga däggdjur.

Således uppnås doskompensation hos däggdjur till stor del genom att tysta en av två kvinnliga X-kromosomer via X-inaktivering. Denna process involverar histonsvans , DNA- metyleringsmönster och omorganisation av storskalig kromatinstruktur som kodas av X-ist-genen. Trots dessa omfattande modifieringar är inte alla gener längs X-kromosomen föremål för X-inaktivering; aktivt uttryck på vissa loci krävs för homolog rekombination med den pseudo-autosomala regionen ( PAR ) av Y-kromosomen under meios. Dessutom visar 10-25% av humana X-kromosomgener och 3-7% av mus X-kromosomgener utanför PAR svagt uttryck från den inaktiva X-kromosomen.

Slumpmässig X-inaktivering kräver att cellen kan avgöra om den innehåller mer än en aktiv X-kromosom innan den agerar för att tysta eventuella främmande X-kromosomer. Denna process är känd som "räkning". Den exakta molekylära mekanismen för räkning är fortfarande okänd, men en populär modell hävdar att autosomer producerar faktorer som undertrycker X-inaktivering, medan X-kromosomprodukter som främjar X-inaktivering. Dessa två motstridiga krafter är balanserade så att om det finns mer än en X-kromosom kommer X-inaktivering att inträffa, men om det bara finns en, kommer de autosomala produkterna att framgångsrikt förhindra processen.

All slumpmässig X-inaktivering är inte helt slumpmässig. Vissa alleler, vanligtvis mutationer i X-inaktiveringscentret på X-kromosomen, har visat sig ge en bias mot inaktivering för kromosomen på vilken de sitter. Verkligt slumpmässig X-inaktivering kan också tyckas vara icke-slumpmässig om en X-kromosom bär på en skadlig mutation. Detta kan resultera i att färre celler som uttrycker X-kromosomen med lägre kondition finns i kroppen när dessa celler väljs mot.

Tvåfaldigt ökad transkription av en enda ♂ X

En annan mekanism som är vanlig för att uppnå lika X-relaterat genetiskt uttryck mellan män och kvinnor involverar dubbelt ökad transkription av en enda manlig X-kromosom. Således kan heterogametiska manliga organismer med en X-kromosom matcha uttrycksnivån som uppnås hos homogametiska honor med två aktiva X-kromosomer. Denna mekanism observeras i Drosophila .

Konceptet med doskompensation härstammar faktiskt från en förståelse av organismer där män uppreglerade X-länkade gener dubbelt, och utvidgades mycket senare till att förklara observationen av de en gång mystiska Barr-kropparna. Redan 1932 genomförde HJ Muller en uppsättning experiment som gjorde det möjligt för honom att spåra uttrycket av ögonfärg i flugor, som är en X-länkad gen. Muller introducerade en mutant gen som orsakade förlust av pigmentering i flugögon, och noterade därefter att män med bara en kopia av den muterade genen hade liknande pigmentering som honor med två kopior av den muterade genen. Detta fick Muller att mynta frasen "doskompensation" för att beskriva det observerade fenomenet med utjämning av genuttryck.

Trots dessa framsteg var det inte förrän Ardhendu Mukherjee och W. Beermann utförde mer avancerade autoradiografiexperiment 1965 som forskare kunde bekräfta att transkriptionen av gener i den enda manliga X-kromosomen var dubbelt så stor som i de två kvinnliga X-kromosomerna. Mukherjee och Beermann bekräftade detta genom att designa ett cellulärt autoradiografiexperiment som gjorde det möjligt för dem att visualisera inkorporering av [3H]uridin i ribonukleinsyra i X-kromosomerna. Deras studier visade lika nivåer av [3H]uridininkorporering i den enda manliga X-kromosomen och de två kvinnliga X-kromosomerna. Sålunda drog forskarna slutsatsen att den tvåfaldiga ökningen av hastigheten för RNA-syntes i X-kromosomen hos hanen i förhållande till de hos honan kunde förklara Mullers hypotesade doskompensation.

I fallet med tvåfaldigt ökad transkription av en enda manlig X-kromosom finns det ingen användning för en Barr-kropp, och den manliga organismen måste använda olika genetiska maskiner för att öka transkriptionell produktion av sin enda X-kromosom. Det är vanligt i sådana organismer att Y-kromosomen är nödvändig för manlig fertilitet , men inte att den spelar en explicit roll vid könsbestämning . I Drosophila , till exempel, fungerar genen för sexletala (SXL) som en nyckelregulator för sexuell differentiering och mognad i somatisk vävnad ; hos XX-djur aktiveras SXL för att undertrycka ökad transkription, medan SXL hos XY-djur är inaktiv och tillåter utveckling av hanar att fortgå via ökad transkription av det enda X. Flera bindningsställen finns på Drosophila X-kromosomen för doskompensationskomplexet (DCC) ett ribonukleoproteinkomplex; dessa bindningsställen har varierande nivåer av affinitet, förmodligen för varierande uttryck av specifika gener. Det Male Specific Lethal-komplexet, som består av protein och RNA, binder och modifierar selektivt hundratals X-länkade gener, vilket ökar deras transkription till nivåer som är jämförbara med kvinnliga D. melanogaster .

Hos organismer som använder denna metod för doskompensation måste närvaron av en eller flera X-kromosomer detekteras tidigt i utvecklingen, eftersom misslyckande med att initiera lämpliga doskompensationsmekanismer är dödligt. Manliga specifika dödliga proteiner (MSL) är en familj av fyra proteiner som binder till X-kromosomen uteslutande hos män. Namnet "MSL" används eftersom mutationer i dessa gener orsakar oförmåga att effektivt uppreglera X-länkade gener på lämpligt sätt, och är således endast dödliga för män och inte deras kvinnliga motsvarigheter. SXL reglerar pre-budbärar-RNA hos män för att differentiellt splitsa MSL och resultera i den lämpliga ökningen av X-kromosomtranskription som observerats hos hanlig Drosophila . Det omedelbara målet för SXL är manlig specifik dödlig-2 (MSL-2). Nuvarande dogm antyder att bindningen av MSL-2 vid flera ställen längs SXL-genen hos kvinnor förhindrar korrekt MSL-2-translation, och därmed, som tidigare nämnts, undertrycker möjligheten för X-länkad genetisk uppreglering hos kvinnor. Men alla andra transkriptionsfaktorer i MSL-familjen – manlösa, MSL-1 och MSL-3 – kan agera när SXL inte uttrycks, som i fallet hos män. Dessa faktorer verkar för att öka manlig X-kromosomtranskriptionsaktivitet. Histonacetylering och den därav följande uppregleringen av X-länkade gener hos män dikteras av MSL-komplexet. Specifikt underlättar speciella roX icke-kodande RNA på MSL-komplexen bindning till den enda manliga X-kromosomen och dikterar acetylering av specifika loci längs X-kromosomen såväl som bildandet av eukromatin. kromosomens längd och har förmågan att påverka storskaliga kromatinmodifieringar. Implikationerna av denna spridande epigenetiska reglering längs den manliga X-kromosomen tros ha implikationer för att förstå överföringen av epigenetisk aktivitet längs långa genomiska sträckor.

Minskad transkription av båda hermafroditiska X med hälften

Andra arter som inte följer de tidigare diskuterade konventionerna för XX-honor och XY-hanar måste hitta alternativa sätt att utjämna X-kopplat genuttryck bland olika kön. Till exempel, i Caenorhabditis elegans (eller C. elegans ) bestäms kön av förhållandet mellan X-kromosomer i förhållande till autosomer; maskar med två X-kromosomer (XX maskar) utvecklas som hermafroditer , medan de med bara en X-kromosom (XO maskar) utvecklas som hanar. Detta system för könsbestämning är unikt, eftersom det inte finns någon manlig specifik kromosom, vilket är fallet i XX/XY könsbestämningssystem. Men som är fallet med de tidigare diskuterade mekanismerna för doskompensation, kan misslyckande att uttrycka X-kopplade gener på lämpligt sätt fortfarande vara dödligt.

I detta XX/XO könsbestämningssystem utjämnas genuttrycket på X-kromosomen genom att nedreglera uttrycket av gener på båda X-kromosomerna av hermafroditiska XX-organismer med hälften. I dessa XX-organismer är doskompensationskomplexet (DCC) monterat på båda X-kromosomerna för att möjliggöra denna hårt reglerade förändring i transkriptionsnivåer. DCC jämförs ofta med kondensinkomplexet, som är bevarat över de mitotiska och meiotiska processerna hos många arter. Detta komplex är avgörande för kondensering och segregation av kromosomer under både meios och mitos. Eftersom data underbygger teorin om att doskompensation i andra arter orsakas av kromatinomfattande modifieringar, är det många som teoretiserar att DCC i synnerhet fungerar liknande kondensinkomplexet i sin förmåga att kondensera eller omforma kromatinet i X-kromosomen.

DCC:s roll i denna form av doskompensation postulerades av Barbara J. Meyer på 1980-talet, och dess individuella komponenter och deras samverkande funktion analyserades senare av hennes labb. Särskilt 1999 visade data från Meyers labb att SDC-2 är en särskilt viktig transkriptionsfaktor för att rikta DCC till X-kromosomen och för att montera DCC-komponenter på X-kromosomerna i XX-embryon. Mer nyligen har Meyers labb visat att proteiner kända som X-länkade signalelement (XSE) fungerar i samverkan med SDC-2 för att differentiellt undertrycka och aktivera andra gener i doskompensationsvägen. Genom att selektivt mutera en panel av gener som antas bidra till doskompensation hos maskar, visade Meyers grupp vilka XSEs specifikt spelar en roll för att bestämma normal doskompensation. De fann att under embryonal utveckling verkar flera X-kopplade gener - inklusive sex-1, sex-2, fox-1 och ceh-39 - på ett kombinatoriskt sätt för att selektivt undertrycka transkriptionell aktivitet av xol-1-genen i hermafroditer. Xol-1-uttryck är hårt reglerat under tidig utveckling och anses vara den mest uppströms genen vid könsbestämning av C. elegans. Faktum är att xol-1 ofta hänvisas till i litteraturen som mastersex regulatory genen av C. elegans. XX C. elegans embryon har mycket lägre xol-1-uttryck än deras XO-motsvarigheter, vilket är ett resultat av totala ökningar av mängden SEX-1, SEX-2, CEH-39 och FOX-1-transkription som produceras i de kvinnliga embryona. Denna efterföljande minskning av xol-1-expression tillåter sedan högre SDC-2-expressionsnivåer, vilket hjälper till i bildandet och funktionen av DCC-komplexet i de XX hermafroditiska maskarna, och i sin tur resulterar i utjämnat uttryck av X-länkade gener i hermafroditen.

Även om alla de ovan nämnda XSE:erna verkar för att reducera xol-1-expression, har experimentellt reducerade uttrycksnivåer av dessa individuella XSE:er visat sig ha en minimal effekt på könsbestämning och framgångsrik doskompensation. Detta kan delvis bero på att dessa gener kodar för olika proteiner som verkar kooperativt snarare än på ett isolerat sätt; till exempel är SEX-1 en nukleär hormonreceptor, medan FOX-1 är ett RNA-bindande protein med egenskaper som kan inducera post-transkriptionella modifieringar i xol-1-målet. Att minska nivån av mer än en XSE i olika kombinationspermutationer verkar dock ha en additiv effekt för att säkerställa korrekt könsbestämning och resulterande doskompensationsmekanik. Detta stöder hypotesen att dessa XSE:er agerar tillsammans för att uppnå den önskade könsbestämningen och doskompensationsödet. Således, i denna modellorganism, är den uppnådda nivån av X-kromosomuttryck direkt korrelerad till aktiveringen av flera XSE som slutligen fungerar för att undertrycka xol-1-uttryck i ett utvecklande maskembryo. En sammanfattning av denna C. elegans mekanism för doskompensation illustreras nedan.

Dosage compensation in C. elegans.png

Andra artspecifika metoder

Sexsystemet ZZ/ZW används av de flesta fåglar, såväl som av vissa reptiler och insekter. I detta system är Z den större kromosomen så hanarna (ZZ) måste tysta en del genetiskt material för att kompensera för honans (ZW) mindre W-kromosom. Istället för att tysta hela kromosomen som människor gör, verkar hankycklingar (modellen ZZ-organism) engagera sig i selektiv Z-tystnad, där de tystar bara vissa gener på den extra Z-kromosomen. Således uttrycker hankycklingar i genomsnitt 1,4-1,6 av Z-kromosomens DNA uttryckt av honkycklingar. Z-kromosomuttrycket hos zebrafinkar och kycklingar av hankön är högre än de autosomala uttryckshastigheterna, medan X-kromosomuttrycket hos kvinnliga människor är lika med autosomala uttryckshastigheter, vilket tydligt visar att både hankycklingar och zebrafinkar hanar övar ofullständig tystnad. Få andra ZZ/ZW-system har analyserats så noggrant som kycklingen; Men en nyligen genomförd studie på silkesmaskar avslöjade liknande nivåer av ojämlik kompensation över manliga Z-kromosomer. Z-specifika gener överuttrycktes hos män jämfört med kvinnor, och ett fåtal gener hade lika uttryck i både manliga och kvinnliga Z-kromosomer.

Hos kycklingar finns de flesta av de doskompenserade generna på Zp, eller korta, arm av kromosomen medan de icke-kompenserade generna finns på Zq, eller långa, arm av kromosomen. De kompenserade (tystade) generna på Zp liknar en region på den primitiva näbbdjurskromosomen, vilket tyder på en förfader till XX/XY-systemet.

Fåglar

Könskromosomerna hos fåglar utvecklades separat från däggdjurens och delar mycket liten sekvenshomologi med XY-kromosomerna. Som sådan hänvisar forskare till fåglars könskromosomer som ett ZW-könsbestämmande system, där hanar har två Z-kromosomer och honor som har en Z-kromosom och en W. Därför kan man anta att doskompensation hos fåglar följer ett mönster som liknar slumpmässig X-inaktivering observerad hos de flesta däggdjur. Alternativt kan fåglar visa minskad transkription av de två Z-kromosomerna som finns i det manliga heterogametiska könet, liknande systemet som observeras i de två hermafrodit X-kromosomerna av C. elegans . Fågelmekanismerna för doskompensation skiljer sig dock väsentligt från dessa prejudikat. Istället tycks hanfåglar selektivt tysta bara några få gener längs en av deras Z-kromosomer, snarare än att slumpmässigt tysta en hel Z-kromosom. Denna typ av selektiv tystnad har fått vissa människor att märka fåglar som "mindre effektiva" vid doskompensation än däggdjur. Nyare studier har dock visat att de gener på Z-kromosomen som inte är inaktiverade hos fåglar kan spela en viktig roll för att rekrytera doskompensationsmaskineri till Z-kromosomen i ZZ-organismer. I synnerhet har en av dessa gener, ScII, visat sig vara en ortolog av xol-1, huvudgenen för könsregulator i C. elegans. Den selektiva tystnadens funktion kan således vara att spara doskompensation av gener som är avgörande för könsbestämning av homolog parning.

Medan de epigenetiska mekanismerna bakom doskompensation hos fåglar är dåligt förstådda, särskilt i jämförelse med de välstuderade mekanismerna för doskompensation hos människor och Drosophila , har flera nya studier avslöjat lovande sekvenser. Ett exempel är MHM (hane-hypermetylerat) RNA, ett Xist-liknande långt icke-kodande RNA som endast uttrycks i honkycklingar (ZW). Det är associerat med kvinnlig hyperacetylering av lysin 16 på histon 4 nära MHM-lokuset på Z-kromosomen. Detta MHM-lokus är hårt studerat som en plats för doskompensation eftersom manliga Z-kromosomer är hypermetylerade och därmed underuttrycker gener i detta område i jämförelse med kvinnliga Z-kromosomer som är hyperacetylerade och överuttrycker dessa gener. Det har dock diskuterats huruvida MHM-lokuset utgör doskompensation, eftersom forskare hävdar att även om MHM- lokuset har visat sig ha betydligt större uttryck hos kvinnor än hos män, kan det inte ens anses vara en doskompensationsmekanism. eftersom det inte balanserar gendos mellan Z-kromosomen och autosomerna i det heterogametiska könet.

I likhet med däggdjur verkar kycklingar använda CpG-öar (segment av Cytosin-fosfat-Guanin som är lättare att metylera och tysta än andra DNA-segment) för att reglera genuttryck. En studie fann att CpG-öar hittades främst i kompenserade områden av Z-kromosomen - områden som uttrycks differentiellt i han- och honkycklingar. Det är således troligt att dessa CpG-öar är platser där gener på den manliga Z-kromosomen är metylerade och tystade, men som förblir funktionella på den kvinnliga Z-kromosomen.

Monotremer

Platypus, en typ av monotreme

Monotremer är en klass av basala däggdjur som också lägger ägg. De är en ordning av däggdjur som inkluderar näbbdjur och fyra arter av echidna, som alla är äggläggande däggdjur. Medan monotremer använder ett XX/XY-system, till skillnad från andra däggdjur, har monotremer mer än två könskromosomer. Hanens kortnäbbade echidna har till exempel nio könskromosomer - 5 X och 4 Y, och näbbdjuret har 5 X och 5 Y.

Platypuses är en monotrema art vars mekanism för könsbestämning har studerats omfattande. Det finns en viss strid i akademin om näbbdjurens evolutionära ursprung och den korrekta taxonomin . En nyligen genomförd studie visade att fyra näbbdjurs X-kromosomer, såväl som en Y-kromosom, är homologa med vissa regioner på fågelns Z-kromosom. Specifikt delar platypus X1 homologi med kyckling Z-kromosomen, och båda delar homologi med den humana kromosomen 9. Denna homologi är viktig när man överväger mekanismen för doskompensation i monotremes. I 50 % av kvinnliga näbbdjursceller uttrycks endast en av allelerna på dessa X-kromosomer medan i de återstående 50 % uttrycks multipla alleler. Detta, i kombination med de portioner som är homologa med kyckling Z och mänskliga 9-kromosomer, antyder att denna nivå av ofullständig tystnad kan vara den ursprungliga formen av doskompensation.

Oavsett deras tvetydiga evolutionära historia har näbbdjuren empiriskt bestämts för att följa ett XY-könsbestämningssystem , med honor som har fem par X-kromosomer som det homogametiska könet, och män som har fem X- och fem Y-kromosomer som det heterogametiska könet. Eftersom hela genomet av näbbdjuret ännu inte har sekvenserats fullständigt (inklusive en av X-kromosomerna), pågår det fortfarande fortsatt undersökning av den definitiva mekanismen för doskompensation som näbbdjuren följer. Forskning från Jennifer Graves laboratorium använde qPCR- och SNP-analys av BACs innehållande olika gener från X-kromosomer för att ta reda på om flera alleler för särskilda X-kopplade gener uttrycktes på en gång eller på annat sätt doskompenserades. Hennes grupp fann att hos kvinnliga näbbdjur uttryckte vissa X-kopplade gener endast en allel från en X-kromosom, medan andra gener uttryckte flera alleler. Detta verkar vara ett system som liknar den selektiva tystnadsmetoden för doskompensation som observerats hos fåglar. Emellertid verkade ungefär hälften av alla X-kopplade gener också stokastiskt uttrycka endast en aktiv kopia av genen, vilket anspelar på systemet med slumpmässig X-inaktivering som observerats hos människor. Dessa fynd tyder på att näbbdjur kan använda en hybridform av doskompensation som kombinerar egenskaper från såväl däggdjur som fåglar. Att förstå utvecklingen av ett sådant system kan ha konsekvenser för att solidifiera den sanna släktlinjen av monotremer.

Växter

Förutom människor och flugor använder vissa växter även XX/XY-doskompensationssystem. Silene latifolia- växter är också antingen hanar (XY) eller honor (XX), där Y-kromosomen är mindre, med färre uttryckta gener, än X-kromosomen. Två separata studier har visat att manligt S. latifolia uttryck av X-länkade gener är cirka 70 % av uttrycket hos kvinnor. Om S. latifolia inte utövade doskompensation, skulle den förväntade nivån av X-kopplad genuttryck hos hanar vara 50 % av den hos honor, sålunda utövar växten en viss grad av doskompensation, men eftersom manligt uttryck inte är 100 % av det hos honor. kvinnor, har det föreslagits att S. latiforia och dess doskompensationssystem fortfarande utvecklas. Dessutom, i växtarter som saknar dimorfa könskromosomer, kan doskompensation inträffa när avvikande meiotiska händelser eller mutationer resulterar i antingen aneuploidi eller polyploidi . Gener på den påverkade kromosomen kan upp- eller nedregleras för att kompensera för förändringen i det normala antalet närvarande kromosomer.

Reptiler

Forskning om doskompensation har utförts i sex arter av toxicoferan reptiler och i en art av softshell-sköldpaddor. Två arter av caenophidian orm (en som tillhör familjen Viperidae och den andra till familjen Colubridae) har undersökts och båda dessa uppvisar kvinnliga heterogametiska könsbestämningssystem (ZZ\ZW) och har ofullständig kompensation utan balans. Komodo-draken uppvisar ofullständig kompensation utan doseringsbalans i deras oberoende utvecklade ZZ/ZW-system. I XX/XY-systemet av Basiliscus vittatus och multipla neo-sex kromosomer med manlig heterogamety i pygopod gecko Lialis burtonis sågs också ofullständig kompensation utan dosbalans. Den gröna anolen ( Anolis carolinensis ; Dactyloidea), har XX/XY könsbestämning och har till skillnad från de andra squamates som hittills studerats fullständig doskompensation med dosbalans. Hos Floridas softshell-sköldpadda ( Apalone ferox) med ZZ/ZW könskromosomer fann man också bristen på dosbalans i uttrycket av Z-kopplade gener.

X-kromosominaktivering och embryonala stamceller

XCI initieras mycket tidigt under kvinnlig embryonal utveckling eller vid differentiering av kvinnliga embryonala stamceller (ES) och resulterar i inaktivering av en X-kromosom i varje kvinnlig somatisk cell. Denna process initieras mycket tidigt under utvecklingen, runt två- till åttacellsstadiet och bibehålls i embryots utvecklande extraembryonala vävnader, inklusive fostrets placenta. Xist-RNA inducerar heterokromatinisering av X-kromosomen genom att attrahera kromatinmodifierare, involverade i gentystnad. Xist-RNA är tätt associerat med Xi och det krävs för att X-kromosominaktivering ska inträffa i cis. Knockoutstudier i kvinnliga ES-celler och möss har visat att X-kromosomer som bär en deletion av Xist-genen inte kan inaktivera det muterade X. De flesta av de mänskliga kvinnliga ES-cellinjerna uppvisar en inaktiverad X-kromosom redan i det odifferentierade tillståndet som kännetecknas av XIST-uttryck. , XIST-beläggning och ackumulerade markörer för heterokromatin på Xi.

Det anses allmänt att mänskliga embryon inte använder XCI före implantation. Kvinnliga embryon har en ansamling av Xist-RNA på en av de två X-kromosomerna, med början runt 8-cellsstadiet. Xist-RNA ackumuleras i morula- och blastocyststadierna och har visat sig vara associerat med transkriptionell tystnad av den Xist-belagda kromosomregionen, vilket tyder på att doskompensation har inträffat. Nyligen har det dock blivit alltmer uppenbart att XCI i den paternala X-kromosomen redan finns närvarande från 4-cellsstadiet och framåt i alla celler av preimplantationsmusembryon, inte 8-cellsstadierna.

Xist, Xite och Tsix och deras roller i X-inaktivering

Xite och Xist, är båda långa icke-kodande RNA som reglerar och underlättar processen för X-inaktivering och är viktiga för att tysta gener inom X-kromosomen som inaktiveras. Dessa fungerar i kombination med Tsix, som är icke-kodande RNA som är ett antisense som nedreglerar effekterna av Xist på X-kromosomen där det uttrycks på moderns X-kromosom vid start av reglering av X-inaktivering. Dessa tre RNA reglerar XX-paret i cis -orientering för att kunna ha båda kromosomerna tillgängliga för hämmande verkan. Tsix och Xite har grundläggande lncRNA-funktioner förutom X-inaktivering och reglerar XX-paret i transorienteringen . Detta säkerställer exklusiv tystnad för båda X-kromosomerna. Xite och Tsix är båda väsentliga inom de orienterande riktningsprocesserna i cis och trans eftersom man ser att utan Tsix och Xite i trans stör det parning och räkning av gener.

När Xist är avstängd och inte längre reglerar processen, kommer Tsix långsamt att minska i uttryck också tills båda RNA inte längre ändras av Xic. Xite är det ställe som hyser intergena transkriptionsstartställen från överkänsliga ställen med alleliska korsningar/skillnader. När X-inaktivering börjar, ökar transkriptionen av Xite och signalerar för nedreglering av Tsix i cis- orientering, som finns på den tysta X-kromosomen, samtidigt som Tsix-beständigheten på den aktiva X-kromosomen främjas. Xite har också viktiga roller att spela i asymmetrin av Tsix-uttryck och genererar X-kromosomojämlikhet genom att flytta och hjälpa till att orientera kromosomerna för att påverkas av rätt efterföljande lncRNA, antingen Tsix eller Xist.

Neo-sex kromosomer och Doskompensation

Monarkfjärilen Danaus plexippus tillhör ordningen Lepidoptera och har 30 kromosomer varav en är en neo-sexkromosom som är resultatet av en sammansmältning mellan en av könskromosomerna och en autosom. En studie med en kombination av metoder (Hi-C-montering, täckningsanalys och ChIp-seq) fann att neo-Z-segmentet uppvisar fullständig doskompensation som uppnås genom ökad transkription hos ZW-honor. Intressant nog uppvisar det förfäders Z-segmentet dosbalans med transkriptionsnivåer som är lika mellan båda könen men lägre än den förväntade förfädersnivån, och detta uppnås genom minskad transkription hos ZZ-män.

Se även

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sex-chromosome_dosage_compensation&oldid=1139152274 "