Tsix
| TSIX- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , LINC00013, NCRNA00013, XIST-AS, XIST-AS1, XISTAS, Tsix, TSIX-transkript, XIST antisense RNA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tsix är en icke-kodande RNA- gen som är antisens mot Xist -RNA . Tsix binder Xist under X-kromosominaktivering . Namnet Tsix kommer från baksidan av Xist, som står för X-inactive specific transcript.
Bakgrund
Däggdjur av honkön har två X-kromosomer och hanar har en X- och en Y-kromosom . X-kromosomen har många aktiva gener. Detta leder till doskompensation : de två X-kromosomerna hos honan kommer att skapa dubbelt så många genprodukter som den X-kromosom hos hanen. För att mildra detta inaktiveras en av X-kromosomerna hos kvinnor, så att varje kön bara har en uppsättning X-kromosomgener. Den inaktiva X-kromosomen i celler hos kvinnor är synlig som en Barr-kropp under mikroskopet. Hanar har inte Barr-kroppar, eftersom de bara har en X-kromosom.
Xist uttrycks endast från den framtida inaktiva X-kromosomen hos kvinnor och kan "belägga" kromosomen från vilken den producerades. Många kopior av Xist RNA binder den framtida inaktiverade X-kromosomen. Tsix förhindrar ackumulering av Xist på den framtida aktiva kvinnliga X-kromosomen för att upprätthålla det aktiva eukromatintillståndet för den valda kromosomen.
Funktion hos däggdjur
I den extraembryonala härkomsten hos möss och vissa andra däggdjur har alla kvinnliga individer två X-kromosomer. Men under embryonal utveckling avaktiveras en X-kromosom, medan den andra X-kromosomen lämnas orörd, i en process som kallas imprinted X-inactivation. Xist inaktiverar en X-kromosom slumpmässigt i honmöss genom att kondensera kromatinet , via histonmetylering bland andra mekanismer som för närvarande studeras. Denna inaktivering sker slumpmässigt i varje enskild cell, vilket gör att en annan X-kromosom kan inaktiveras i varje cell. Däggdjur av honkön kallas därför genetisk mosaik, för att ha två olika X-kromosomer uttryckta i hela kroppen. Tsix binder komplementärt Xist-RNA och gör det icke-funktionellt. Efter bindning görs Xist inaktiv genom dicer . Xist kondenserar alltså inte kromatin på den andra X-kromosomen och låter den förbli aktiv. Detta inträffar inte på den andra kromosomen, och Xist fortsätter att inaktivera den kromosomen. Tsix fungerar också för att tysta transkription av Xist genom epigenetisk reglering .
Tsix och Xist reglerar produktionen av X-kromosomprotein i honmöss för att förhindra tidig embryonal dödlighet. X-inaktivering möjliggör lika doser av X-kopplade gener för både män och kvinnor genom att inaktivera den extra X-kromosomen hos honorna. Mutation av moderns Tsix-gen kan orsaka överackumulering av Xist på båda X-kromosomerna, vilket tystar både X-kromosomerna hos kvinnor och den enda X-kromosomen hos män. Detta kan orsaka tidig dödlighet. Men om den faderliga Tsix-allelen är aktiv kan den rädda kvinnliga embryon från överackumuleringen av Xist.
Mutationer
När en allel av Tsix i möss är noll, snedvrids inaktiveringen mot den muterade X-kromosomen. Detta beror på en ansamling av Xist som inte motverkas av Tsix, och gör att den muterade kromosomen inaktiveras. När båda allelerna av Tsix är null ( homozygot mutant), är resultaten låg fertilitet, lägre andel kvinnliga födslar och en återgång till slumpmässig X-inaktivering snarare än genavtryck .
Reglering i celldifferentiering
Under utveckling är X-kromosominaktivering en del av cellulär differentiering . Detta åstadkommes med normal Xist-funktion. För att ge pluripotens i en embryonal stamcell, hämmar faktorer Xist-transkription. Dessa faktorer uppreglerar också transkriptionen av Tsix, vilket tjänar till att hämma Xist ytterligare. Denna cell kan sedan förbli pluripotent eftersom X-inaktivering inte åstadkommes.
Markören Rexl , såväl som andra medlemmar av pluripotensnätverket , rekryteras till Tsix-promotorn och transkriptionsförlängning av Tsix inträffar. Tillsammans med Tsix och andra proteiner har faktor PRDM14 visat sig vara nödvändig för återgången till pluripotens. Med hjälp av Tsix kan PRDM14 associera med Xist och ta bort inaktiveringen av en X-kromosom.
Tsix hos människor
X-kromosominaktivering är slumpmässigt hos kvinnor, och prägling förekommer inte. Borttagningen av en CpG-ö , en plats involverad i epigenetisk reglering, i den mänskliga Tsix-genen förhindrar Tsix från att prägla X-kromosomerna. Istället samuttrycks den mänskliga Tsix-kromosomen med den humana Xist-genen på den inaktiverade X-kromosomen, vilket indikerar att den inte spelar en viktig roll vid slumpmässig X-kromosominaktivering. En autosom kan vara en mer trolig kandidat för att reglera denna process hos människor. Närvaron av Tsix hos människor kan vara en evolutionär rest, en sekvens som inte längre har en funktion hos människor. Alternativt kan det vara nödvändigt att studera celler närmare X-inaktiveringsstadiet snarare än äldre celler för att exakt lokalisera Tsix-uttryck och funktion.