Ernest Beutler

Ernest Beutler
Född	( 30-09-1928 ) 30 september 1928 Berlin , Tyskland
dog	5 oktober 2008 (2008-10-05) (80 år) La Jolla , Kalifornien
Nationalitet	amerikansk
Alma mater	University of Chicago
Make	Brondelle May Fleisher (4 barn)
Utmärkelser	Gairdner Foundation International Award (1975)
Vetenskaplig karriär
Fält	Hematologi
institutioner	University of Chicago The Scripps Research Institute

Ernest Beutler (30 september 1928 – 5 oktober 2008) var en tyskfödd amerikansk hematolog och biomedicinsk vetenskapsman. Han gjorde viktiga upptäckter om orsakerna till ett antal sjukdomar, inklusive anemier , Gauchers sjukdom , störningar i järnmetabolismen och Tay-Sachs sjukdom . Han var också bland de första forskarna att identifiera X-inaktivering som den genetiska grunden för vävnadsmosaicism hos kvinnliga däggdjur, och banade väg för ett antal medicinska behandlingar, inklusive benmärgstransplantationstekniker . Beutler tjänstgjorde som professor, dåvarande ordförande, vid avdelningen för molekylär och experimentell medicin vid Scripps Research Institute i La Jolla, Kalifornien från 1979 till 2008.

tidigt liv och utbildning

Född i Berlin , till en judisk familj, låg hans familjehem på Reichskanzlerplatz, omdöpt till "Adolf Hitler Platz" efter Hitlers övertagande till makten, och sedan Theodor Heuss Platz efter andra världskriget. Båda hans föräldrar (Alfred och Kaethe, född Italiener) var läkare. Hans mor, en barnläkare, var under förkrigstiden läkare till Harald Quandt, son till Magda Quandt född Rietschel, senare Magda Goebbels , hustru till den tyske propagandaministern. Det andra av tre barn, Beutler, föregicks av en äldre bror, Frederick (f. 3 oktober 1926, senare professor i matematik vid University of Michigan), och följdes av en yngre syster, Ruth (f. 23 november 1932) , senare klinisk psykolog, d. 14 juli 1993). 1935, när Beutler var sju år gammal, emigrerade familjen till USA för att undkomma nazistförföljelsen. Beutler växte upp i Milwaukee, Wisconsin .

Som 15-åring skrev Beutler in på ett speciellt program vid University of Chicago , grundat av Robert Hutchins , dåvarande president för universitetet. Han avslutade sin grundutbildning, medicinsk skola och residensutbildning vid University of Chicago, och tog sin doktorsexamen i medicin 1950 vid en ålder av 21. Han var medlem i Pi Lambda Phi och valedictorian i sin examensklass.

Akademisk karriär och vetenskapliga bidrag

Beutler drev en anmärkningsvärt eklektisk forskarkarriär och gjorde grundläggande bidrag inom många olika vetenskapsområden under 56 år av aktiv publicering. Hans första vetenskapliga artikel publicerades 1952 och gällde effekten av röntgenbestrålning på känsligheten för influensavirus hos möss. Detta var ett försök att avgöra om bestrålade möss kan erbjuda en bättre experimentell modell för att upptäcka humana virusinfektioner. Inte långt efteråt publicerade han en artikel om fördröjningsfasen av E. coli , som också påverkas av röntgenbestrålning. Detta arbete, som utfördes under hans vistelse i Leon O. Jacobsons laboratorium, syftade till att utveckla en analys för en humoral strålskyddsfaktor och återspeglade en tillfällig observation. Beutler utvecklade också ett tidigt intresse för järnmetabolism, föranledd av hans kliniska observation av den snabba symtomatiska förbättringen hos patienter med järnbrist som behandlats med järn: en förbättring som föregick alla större hematologiska förändringar och visade att många enzymer var känsliga för järnbrist.

Efter att ha avslutat sitt uppehållstillstånd (1953) ansökte Beutler om en kommission som löjtnant i den amerikanska armén och tilldelades Army Malaria Research Program. Under denna period arbetade han på Joliet-fängelset i Illinois (1953–1954) och undersökte anemi som orsakats av läkemedel mot malaria. Under sitt arbete identifierade han brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G-6-PD) som en genetisk defekt som leder till lysering av röda blodkroppar under oxidativ stress. Detta arbete hängde på hans demonstration att glutation från röda blodkroppar var instabilt mot oxidativ stress. Senare skulle han utveckla en analys för glutation som användes flitigt i studier av oxidativ metabolism av röda blodkroppar.

Han överfördes senare till Camp Detrick i Frederick, Maryland (1954–1955), där han studerade Q-feber . Han skrevs hedersamt ut från armén med kaptensgrad.

Beutler gick sedan med på fakulteten vid Institutionen för medicin vid University of Chicago , där han studerade järnmetabolism och metabolism av röda blodkroppar. 1959 blev han ordförande för avdelningen för medicin i City of Hope National Medical Center i Duarte, Kalifornien, och 1979 övertog han ordförandeskapet för avdelningen för klinisk forskning vid Scripps Clinic and Research Foundation. Tre år senare ombads han att bli ordförande för en sammanslagen avdelning (avdelningen för molekylär och experimentell medicin) vid Scripps, som senare blev The Scripps Research Institute i La Jolla, CA. Han behöll sin position som ordförande fram till sin 80-årsdag, bara några dagar före sin död.

Inte långt efter att ha flyttat till Kalifornien gjorde Beutler ett av sina viktigaste bidrag. En ny kollega på City of Hope och i slutändan en livslång vän, Susumu Ohno hade nyligen visat att den histologiskt observerbara Barr-kroppen som finns i kärnorna i kvinnliga däggdjursceller var en hyperkromatisk X-kromosom. Beutler insåg omedelbart att detta kan förklara det variabla uttrycket av X-länkade gener hos kvinnor som är heterozygota för X-länkade mutationer. Han fastställde snart att slumpmässig X-kromosominaktivering orsakar vävnadsmosaicism hos kvinnliga däggdjur, genom att varje somatisk cell uttrycker en (men inte båda) av allelerna av X-kopplade gener som den är utrustad med. Detta åstadkom han genom att visa att två populationer av erytrocyter finns i blodet hos afroamerikanska kvinnor som är heterozygota för G6PD-brist. Mary F. Lyon antog självständigt att olika pälsfärger hos möss kan uppstå från slumpmässig X-kromosominaktivering. Även detta kom från Ohnos observationer.

Beutlers avgörande arbete med G6PD-brist ledde honom att ytterligare utforska hemolytiska anemier orsakade av olika enzymbrister. Den systematiska metodik som han utvecklade blev standardmetoden för att studera patienter med dessa störningar.

Beutler gjorde stora bidrag till förståelsen av Tay-Sachs sjukdom. Han renade enzymet som är avvikande i denna sjukdom och visade dess multimera struktur. Hans grupp klonade genen ansvarig för Gauchers sjukdom och utvecklade behandlingar för denna sjukdom, såväl som diagnostiska tester. Beutler utvecklade också ett screeningtest för galaktosemi , som används till denna dag för att upptäcka sjukdomen hos nyfödda och förhindra dess allvarliga konsekvenser.

Beutler var den första som försökte farmakologisk intervention vid sicklecellssjukdom genom att öka methemoglobinnivåerna, karboxihemoglobinnivåerna och fostrets hemoglobinnivåer. Det senare tillvägagångssättet berodde på administrering av östrogen, progesteron och humant koriongonadotropin. Dessa försök var misslyckade, men förebådade användningen av hydroxiurea som en behandlingsmodalitet.

Dessutom designade Beutler det första artificiella lagringsmediet för röda blodkroppar, introducerade användningen av mannitol (fortfarande en stöttepelare i bevarandet av röda blodkroppar) och utarbetade en mängd olika tillvägagångssätt för att upprätthålla ATP- och 2,3-DPG-nivåer för röda blodkroppar och bestämde cellernas livsduglighet hos mänskliga frivilliga.

Han spelade också en stor roll i banbrytande nya terapier för leukemi: benmärgstransplantation vid akut leukemi och 2-chorodeoxyadenosin vid kroniska leukemier och lymfom.

Med början i mitten av 1990-talet försökte Beutler positionellt klona mutationen som är ansvarig för den vanliga vuxenformen av ärftlig hemokromatos. Han misslyckades med att identifiera mutationen innan den av andra visade sig påverka HFE, en medlem av den stora histokompatibilitetskomplexfamiljen av proteiner. Men i motsats till andras rapporter fann han att endast cirka 2 % av männen och inga kvinnor som var homozygota för mutationen visade allvarliga kliniska manifestationer av sjukdomen. Denna studie var beroende av genotypisk och fenotypisk analys av mer än 43 000 försökspersoner.

Beutler arbetade som redaktör för Williams Hematology, en flitigt använd text inom denna medicinska specialitet, i mer än 20 år: från starten till det sista året av hans liv. I linje med sina redaktionella intressen och sina krav som förlagsforskare skrev Beutler också programvaran för det första omfattande bibliografiska hämtningssystemet som används av förlagsforskare. Senare kommersialiserats som Reference Manager , är det fortfarande i stor användning idag.

Han skrev mer än 800 publikationer, 19 böcker och över 300 bokkapitel under en 55-årig vetenskaplig karriär.

Pris och ära

• Medlem av National Academy of Sciences (1976)
• Fellow vid American Academy of Arts and Sciences (1975)
• Gairdner Foundation International Award (1975)
• Medlem av Institute of Medicine (2004)

Beutler var ordförande för både American Society of Hematology och Western Association of Physicians. Han fick också en Doctor Philosophiae Honoris Causa, Tel Aviv University . Han valdes också in i United States National Academy of Sciences och tilldelades det första priset för livstidsprestation från The American Society of Hematology . Han var mottagare av American Society of Hematologys E. Donnall Thomas-pris 2003.

Familj

Gift med Brondelle May Fleisher 1950, Beutler hade fyra barn (Steven Merrill Beutler, Earl Bryan Beutler, Bruce Alan Beutler och Deborah Ann Beutler). Bruce A. Beutler , också en biomedicinsk forskare och 2011 års Nobelpristagare i fysiologi eller medicin, samarbetade ibland med Ernest Beutler vetenskapligt under en period som sträckte sig över mer än 30 år.

externa länkar

• Ernest Beutler (1928–2008) – Profil, inklusive en muntlig historia, från The American Society of Hematology .
• Vetenskapliga publikationer – Alla publikationer av artiklar av Ernest Beutler listade i PubMed.
• Marshall A. Lichtman, "Ernest Beutler", Biografiska memoarer från National Academy of Sciences (2012)