Jonkanalhypotes om Alzheimers sjukdom

Jonkanalhypotesen för Alzheimers sjukdom (AD), även känd som kanalhypotesen eller amyloid beta -jonkanalhypotesen, är en nyare variant av amyloidhypotesen för AD, som identifierar amyloid beta (Aβ) som den underliggande orsaken till neurotoxicitet sett i AD. Medan den traditionella formuleringen av amyloidhypotesen pekar ut olösliga, fibrillära aggregat av Aβ som grunden för störning av kalciumjonhomeostas och efterföljande apoptos i AD, introducerade jonkanalhypotesen 1993 möjligheten för en jonkanalbildande oligomer av löslig, icke-fibrillär Aβ som den cytotoxiska arten som tillåter oreglerat kalciuminflöde till neuroner i AD.

Jonkanalhypotesen stöds brett som en förklaring till kalciumjoninflödet som stör kalciumjonhomeostasen och inducerar apoptos i neuroner . Eftersom den extracellulära avsättningen av Aβ-fibriller i senila plack inte är tillräcklig för att förutsäga risk eller uppkomst av AD, och kliniska prövningar av läkemedel som riktar sig mot Aβ-fibrilleringsprocessen i stort sett har misslyckats, ger jonkanalhypotesen nya molekylära mål för fortsatt utveckling av AD-terapier och för bättre förståelse av mekanismen bakom debut och progression av AD.

Historia

Jonkanalhypotesen föreslogs först av Arispe och kollegor 1993 efter upptäckten att Aβ kunde bilda oreglerade katjonselektiva jonkanaler när de införlivades i plana lipidbilager . Ytterligare forskning visade att ett särskilt fragment av Aβ, Aβ (25-35), spontant infogas i plana lipidbilager för att bilda svagt selektiva jonkanaler och att membraninsättning sker ospecifikt, irreversibelt och med ett brett spektrum av oligomerkonformationer. Även om nyare studier har funnit att Aβ-kanaler kan blockeras av små molekyler, gör den breda variationen av Aβ-jonkanalkonformationer och kemi det svårt att designa en kanalblockerare som är specifik för Aβ utan att kompromissa med andra jonkanaler i cellmembranet.

Strukturera

Aβ- monomeren antar i allmänhet en α-helixform i vattenlösning , men kan reversibelt övergå mellan α-helix- och β-sheetstrukturer vid olika polariteter. Atomkraftsmikroskopi tog bilder av Aβ-kanalstrukturer som underlättade kalciumupptag och efterföljande neuritisk degeneration. Molekylär dynamiksimuleringar av Aβ i lipiddubbelskikt tyder på att Aβ antar en β-arkrik struktur inom lipiddubbelskikt som gradvis utvecklas för att resultera i en mängd olika avslappnade kanalkonformationer. Speciellt stöder data organisationen av Aβ-kanaler i β-fat , strukturella formationer som vanligtvis ses i transmembranporbildande toxiner inklusive mjältbrand .

Egenskaper

Aβ-kanaler är selektiva för katjoner över anjoner, spänningsoberoende och visar en lång kanallivslängd, från minuter till timmar. De kan vara extremt stora, upp till 5 nS i storlek, och kan införas i cellmembranet från vattenlösning. Aβ-kanaler är heterogena och tillåter flöde av fysiologiskt relevanta joner såsom Ca ²⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Cs ⁺ och Li ⁺ över cellmembranet.

Handlingsmekanism

Kanalbildning

Cytotoxicitet orsakad av jonkanalbildning ses ofta i bakterievärlden. Medan eukaryota celler i allmänhet är mindre känsliga för kanalbildande toxiner på grund av deras större volym och styvare, sterolinnehållande membran, har flera eukaryota kanalbildande toxiner setts kringgå dessa hinder genom att bilda särskilt stora, stabila jonkanaler eller förankras till steroler i cellmembranet. Neuroner är särskilt känsliga för kanalbildande toxiner på grund av deras beroende av upprätthållande av strikta Na ^+- , K ^+- och Ca2 ⁺ -koncentrationsgradienter och membranpotential för korrekt funktion och aktionspotentialförökning . Läckage orsakat av införande av en jonkanal såsom Aβ förändrar snabbt intracellulära jonkoncentrationer, vilket resulterar i energetisk stress, misslyckande med signalering och celldöd.

Joniskt läckage

Den stora, dåligt selektiva och långlivade naturen hos Aβ-kanaler tillåter snabb nedbrytning av membranpotential i neuroner. En enda Aβ-kanal med en storlek på 4 nS kan göra att Na ⁺ -koncentrationen ändras så mycket som 10 μM/s. Nedbrytning av membranpotential på detta sätt genererar också ytterligare Ca ²⁺ -inflöde genom spänningskänsliga Ca ²⁺ -kanaler i plasmamembranet. Enbart jonläckage har visats vara tillräckligt för att snabbt störa cellulär homeostas och inducera cellnekros .

Mitokondriell väg för apoptos

Aβ-kanaler kan också utlösa apoptos genom införande i mitokondriella membran. Ap-injektion hos råttor har visat sig skada mitokondriell struktur i neuroner, minska mitokondriell membranpotential och öka intracellulär Ca ²⁺ koncentration. Dessutom ökar Aβ-ackumulering uttrycket av gener associerade med den mitokondriella permeabilitetsövergångsporen (MPTP), en icke-selektiv kanal med hög konduktans som spänner över det inre och yttre mitokondriella membranet. Ca ²⁺ inflöde i mitokondrier kan kollapsa mitokondriella membranpotential, vilket orsakar MPTP-öppning, vilket sedan inducerar mitokondriell svullnad, ytterligare försvinnande av membranpotential, generering av mitokondriella reaktiva syrearter (ROS), bristning av det yttre mitokondriella membranet och frisättning av apoptogena faktorer såsom cytokrom c .

Terapeutisk potential

Aktuella behandlingar

De enda behandlingar som för närvarande är godkända för AD är antingen kolinesterashämmare (såsom donepezil ) eller glutamatreceptorantagonister (såsom memantin ) , som visar begränsad effekt vid behandling av symtom eller för att stoppa utvecklingen av AD. Den lilla förbättringen av kognitiva funktioner som dessa läkemedel åstadkommer ses endast hos patienter med mild till måttlig AD, och är begränsad till det första behandlingsåret, eftersom effekten successivt avtar och helt försvinner efter 2 eller 3 års behandling. Omfattande forskning har gått in på utformningen av potentiella AD-behandlingar för att minska Aβ-produktion eller aggregering, men dessa terapier har historiskt misslyckats i kliniska fas III-prövningar. Jonkanalhypotesen om AD ger en ny väg för utveckling av AD-terapier som mer direkt kan rikta in sig på den underliggande patofysiologin för AD.

Kanalblockerare

Ospecifika Aβ-kanalblockerare inklusive trometamin (Tris) och Zn ²⁺ har framgångsrikt hämmat Aβ- cytotoxicitet . Minst energirika molekylära modeller av Aβ-kanalen har använts för att skapa polypeptidsegment för att rikta in sig på Ap-porens mynning, och dessa selektiva Aβ-kanalblockerare har också visat sig hämma Aβ-cytotoxicitet. Strukturell modellering av Aβ-kanaler tyder dock på att kanalerna är mycket polymorfa, med förmågan att röra sig och ändra storlek och form inom lipidmembranet. Det breda utbudet av konformationer som antas av Aβ-kanalen gör utformningen av en specifik, mycket effektiv Aβ-kanalblockerare svår.

Membranhyperpolarisering

Indirekta metoder såsom membranhyperpolarisering kan hjälpa till att begränsa de cytotoxiska depolariserande effekterna av Aβ-kanaler. Kalium-ATP-kanalaktivering har visat sig dämpa Ca ²⁺ -inflöde och minska oxidativ stress i neuroner, samt att förbättra minnet och minska Aβ- och tau -patologi i en transgen AD-musmodell. På liknande sätt har läkemedel som blockerar spänningsstyrda Ca ²⁺ -kanaler också visat sig skydda neuroner från Aβ-toxicitet.

Andra amyloidkanaler

Flera andra klasser av amyloidproteiner bildar också jonkanaler, inklusive proteiner som är inblandade i diabetes mellitus typ II , prionsjukdomar , Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom . I överensstämmelse med Aβ-kanaler har andra amyloidkanaler också rapporterats vara stora, icke-selektiva, spänningsoberoende, heterogena och irreversibla. Dessa distinkta egenskaper skiljer amyloidkanaler från andra jonkanaler i neuroner och underlättar oreglerat jonläckage vilket resulterar i celldepolarisering, störning av jonhomeostas och celldöd. Ytterligare undersökning av amyloidproteiner och de cytotoxiska effekterna av amyloidkanalbildning är nödvändig för utveckling av läkemedelskandidater som selektivt kan blockera amyloidkanaler eller binda dem före membraninsättning, ett forskningsområde som kan visa sig vara mycket relevant för inte bara AD utan en mängd andra sjukdomar.