Hypotermibehandling för neonatal encefalopati

Hypotermibehandling för neonatal encefalopati
Specialitet	neonatolog (barnläkare)

Mild total kroppshypotermi , inducerad genom att kyla ett barn till 33-34°C i tre dagar efter födseln, är numera en standardiserad behandling efter måttlig till svår hypoxisk ischemisk encefalopati hos fullgångna och nära fullgångna nyfödda. Det har nyligen visat sig vara det enda medicinska ingreppet som minskar hjärnskador och förbättrar ett spädbarns chans att överleva och minskad funktionsnedsättning.

Hypoxisk ischemisk encefalopati har många orsaker och definieras huvudsakligen som en minskning av tillförseln av blod eller syre till ett barns hjärna före, under eller till och med efter födseln. Det är en viktig orsak till dödsfall och funktionshinder, förekommer i cirka 2–3 av 1000 födslar och orsakar cirka 20 % av alla fall av cerebral pares . En Cochrane-granskning från 2013 fann att terapeutisk hypotermi är användbar hos fullgångna barn med encefalopati.

Medicinsk användning

Utökad uppföljning av försöksdeltagare

Studier har genomförts för att fastställa effekterna av hypotermi efter tidig barndom. Deltagare i CoolCap , NICHD och TOBY ingick i utökade uppföljningsprogram. Inget av dessa program har tillräcklig kraft för att göra säkra bedömningar av den långsiktiga effekten av hypotermi, men även dessa underdrivna studier ger viktig information om huruvida de terapeutiska effekterna av kylning kvarstår efter de första två åren efter födseln.

Den mest betydande uppföljningsstudien som hittills publicerats är bedömningen av deltagarna i NICHD-studien vid 6–7 år. Av de 208 försöksdeltagarna fanns primära resultatdata tillgängliga för 190. Av de 97 barnen i hypotermigruppen och de 93 barnen i kontrollgruppen inträffade dödsfall eller en IQ-poäng under 70 hos 46 (47 %) och 58 (62 %). ( P =0,06); död inträffade hos 27 (28%) och 41 (44%) (P=0,04); och död eller allvarlig funktionsnedsättning inträffade hos 38 (41 %) och 53 (60 %) (P=0,03). CoolCap-studien samlade in data med hjälp av WeeFim-enkäten vid 7–8 års ålder, men samlade endast in information om 62 (32 kylda; 30 standardvård) av 135 överlevande barn som hade genomgått neuroutvecklingsbedömning vid 18 månader. Funktionshinder vid 18 månader var starkt associerat med WeeFIM-betyg (P < 0,001) vilket tyder på att den terapeutiska effekten kvarstod, men det fanns ingen signifikant effekt av behandlingen (P = 0,83).

Dessa resultat var inte helt avgörande, eftersom effekten i NICHD-studien verkar vara på dödligheten snarare än den neurologiska funktionen, men de gav avsevärt förtroende för att de terapeutiska effekterna av hypotermi efter födselkvävning kvarstår in i senare barndom, och de preliminära barndomsresultaten av Toby-studien som presenterades vid Hot Topics in Neonatology-mötet i Washington DC i december 2013 tycks bekräfta bestående nytta av behandling för neurologisk funktion; dessa data väntar på inbördes granskning och formell publicering och om de bekräftas skulle de ge de definitiva data som behövs för evidensbaserade hälsopolitiska beslut.

Bevisets nuvarande läge

Hypotermisk neural räddningsterapi är en evidensbaserad klinisk behandling som ökar ett svårt skadat fullgånget barns chans att överleva utan hjärnskador som kan upptäckas vid 18 månader med cirka 50 %, en effekt som tycks vara kvar in i senare barndom.

För närvarande avser data endast fullgångna spädbarn, och alla humanstudier av hypotermibehandling har hittills varit begränsade till spädbarn >36 veckor av en förväntad 40 veckors graviditet. Det finns både fler potentiella biverkningar på utvecklande för tidigt födda med lungsjukdom , och det finns ett tydligare skydd genom hypotermi när en större volym av komplex hjärna aktivt utvecklas. Under mitten av graviditeten till sen termin genomgår fostrets hjärna en allt mer komplex progressiv tillväxt av först mitthjärnan och sedan utveckling av cortex och "högre" centra. Effekterna av fosterkvävning på den utvecklande hjärnan hos får är beroende av dräktighetsåldern med korttidsfoster som visar både mindre tolerans mot asfyxi och maximal skada i den snabbt expanderande cortex; medan foster före den sista tredjedelen av utvecklingen upplever mer utvidgad tolerans mot asfyxi med maximal effekt på den växande mitthjärnan. Modellen för fosterfårasfyxi föreslår också en sextimmarsperiod efter asfyxi där hypotermi kommer att ha störst nytta.

Eftersom förutsättningarna för omedelbar närhet efter förlossningen radikalt chanser, har forskare blivit nyfikna på föräldrars erfarenheter och hur man kan förbättra omvårdnaden kring effekter familjer. I intervjuer gjorda av olika forskare i olika länder har det varit tydligt att föräldrarna vill ha tydlig kommunikation med NICU-personalen, men också mellan NICU-personalen och obstetrikpersonalen. De beskrev också en stark önskan att röra och vara riktigt nära sin bebis men också aktivt delta i bebisens vård

Det återstår mycket som är okänt. Igenkänning av spädbarn med marginella yttre tecken på asfytisk skada vid födseln, som fortfarande utvecklar måttlig hypoxisk ischemisk encefalopati, skulle förbättras genom att hitta mer tillförlitliga biomarkörer eller fysiologiska tester som exakt förutsäger risken för progressiv skada. Dessa tester kan också förhindra omotiverad, dyr behandling av många spädbarn. Långtidsuppföljning har ännu inte visat på bestående fördelar, men tillgängliga data tillsammans med en bildstudie inkapslad i TOBY fann också att minskad hjärnvävnadsskada hos kylda spädbarn är uppmuntrande.

Den enkelhet som lockade empiriker till avkylning för århundraden sedan gör nu hypotermisk neural räddning med exakt patientval till en potentiellt transformerande terapi för miljöer med låga resurser där födelsekvävning fortfarande är en viktig orsak till dödsfall och funktionshinder. Ironiskt nog tar detta tillbaka problemet med att kyla spädbarn i en miljö där modern återupplivning och intensivvård inte är tillgänglig.

Verkningsmekanismer

Mycket av det som är känt om mekanismerna för hypotermiskt neuroskydd har samlats in från studier i mogna och vuxna modeller. Det som följer använder en del av dessa data samtidigt som man försöker fokusera på den omogna hjärnan.

Hypoxi-ischemi

Cerebral hypoxi - ischemi resulterar i minskad cerebral oxidativ metabolism , cerebral laktacidos och cellmembranets jontransportsvikt; vid långvarig död uppstår nekrotisk celldöd . Även om snabb återhämtning av cerebral energimetabolism sker efter framgångsrik återupplivning, följs detta några timmar senare av ett sekundärt fall av cerebrala högenergifosfater åtföljt av en ökning av intracellulärt pH , och den karakteristiska cerebrala biokemiska störningen i detta skede är en mjölksyraalkalos. Hos nyfödda är svårighetsgraden av denna sekundära försämring av cerebral metabolism associerad med onormalt efterföljande neuroutvecklingsresultat och minskad huvudtillväxt.

Flera negativa biologiska händelser bidrar till denna sekundära försämring, inklusive: frisättning av excitatoriska aminosyror som aktiverar N-metyl-D-aspartat (NMDA) och amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) receptorer på neuroner ( 30,37) och oligodendrogliala prekursorer, ackumulering av excitatoriska neurotransmittorer, generering av reaktiva syreradikaler, intracellulär kalciumackumulering och mitokondriell dysfunktion. Medan nekrotisk celldöd är framträdande i de omedelbara och akuta faserna av allvarliga cerebrala förolämpningar, verkar den dominerande dödsformen under den fördröjda fasen av skadan vara apoptos. Neuroprotektiva mekanismer måste interagera med dessa mekanismer för att ha gynnsam effekt.

Nyfödda hypoxisk-ischemisk hjärnskada skiljer sig från skada i den vuxna hjärnan på flera sätt: NMDA -receptortoxiciteten är mycket högre i den omogna hjärnan. Apoptotiska mekanismer inklusive aktivering av kaspaser, translokation av apoptosinducerande faktor och cytokrom-c- frisättning är mycket större hos omogna än vuxna. Den inflammatoriska aktiveringen är annorlunda med mindre bidrag från polymorfonukleära celler och en mer framträdande roll för IL-18 medan IL-1, som är kritiskt i den vuxna hjärnan, är mindre viktig. Antioxidantsystemet är underutvecklat med reducerad kapacitet att inaktivera väteperoxid .

Åtgärder av hypotermi

Mild hypotermi hjälper till att förhindra störningar i hjärnans ämnesomsättning både under och efter cerebrala förolämpningar. Hypotermi minskar den cerebrala metaboliska hastigheten för glukos och syre och minskar förlusten av högenergifosfater under hypoxi-ischemi och under sekundär cerebral energisvikt, och minskar fördröjd cerebral laktakalkalos. Den samtidiga ökningen av cytotoxiskt ödem och förlust av cerebral kortikal aktivitet som åtföljer sekundärt energisvikt förhindras också.

Hypotermi verkar ha flera effekter på cellnivå efter cerebral skada. Hypotermi minskar vasogent ödem, blödningar och neutrofilinfiltration efter trauma. Frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer minskar, vilket begränsar intracellulär kalciumackumulering. Produktionen av fria radikaler minskar, vilket skyddar celler och cellulära organeller från oxidativ skada under reperfusion. Dessutom kan mild hypotermi minska aktiveringen av cytokiner och koagulationskaskader genom ökad aktivering av suppressorsignalvägar och genom att hämma frisättningen av trombocytaktiverande faktor.

Många av effekterna som induceras av mild hypotermi kan bidra till att minska antalet celler som genomgår apoptos. Experimentella och kliniska studier indikerar att antalet apoptotiska neuroner minskar kaspasaktiviteten minskar och cytokrom c-translokation minskas av mild hypotermi, och det kan finnas en ökning av uttrycket av det anti-apoptotiska proteinet BCl-2.

Historia

Många läkare har genom århundradena försökt återuppliva spädbarn efter födseln genom att ändra deras kroppstemperaturer, i huvudsak syftat till att animera spädbarnet genom att framkalla andningen. Man tänkte lite på hjärnskydd, eftersom cerebral hypoxi under födseln inte var kopplad till senare neurologiska problem förrän William John Little 1861, och även då var detta kontroversiellt; Sigmund Freud , till exempel, var berömt oenig, och när vetenskapliga studier av neonatal terapeutisk hypotermi påbörjades på 1950-talet rapporterade forskare som Björn Westin fortfarande sitt arbete i termer av reanimering snarare än neuroskydd. Utredare som James Miller och Clement Smith genomförde kliniska observationer och noggranna fysiologiska experiment, men även om vissa spädbarn samvetsgrant följdes upp, var de inte huvudsakligen oroade över neurologiska resultat på lång sikt.

Men på 1960-talet såg läkare hypotermi efter förlossning som något som skulle undvikas. Problemet med spädbarn som inte kunde andas vid födseln hade lösts genom uppfinningen av mekanisk ventilation , så alla fördelar som kylning kunde ha för återupplivning behövdes inte längre, och en inflytelserik studie visade att att hålla små och för tidigt födda barn varma ökade överlevnaden. Dessa resultat, tillsammans med observationsdata och experimentella data, gjorde det till en artikel av medicinsk tro i decennier att spädbarn inte skulle få bli kalla.

Under de kommande två decennierna var studier av neonatal hypotermi i Europa och USA följaktligen sporadiska och ofta misslyckade. Ett intresse för kylning för hjärnskydd började växa fram, men samtida neurovetenskap gav få användbara koncept för att vägleda denna forskning och små framsteg gjordes. Även om kylning över järnridån i Sovjetunionen tillämpades empiriskt efter födelsekvävning, bidrog språkbarriären, kalla krigets politik och ryssarnas misslyckande med att genomföra randomiserade kontrollerade försök till en nästan total okunnighet om detta arbete i väst. Faktum är att en grupp ryska neonatologer som beskrev hypotermisk neural räddning under ett besök på neonatalenheten i Bristol, Storbritannien, möttes av lite intresse.

Neural räddning

I slutet av 1980-talet ledde utvecklingen av en ny uppsättning begrepp och problem till en omprövning. En ny generation nyfödda forskare påverkades av de växande bevisen för att det skulle vara möjligt att skydda hjärnan mot effekterna av syrebrist under förlossningen. Dessa forskare var medvetna om att kylning gav kraftfullt intra-ischemiskt neuroskydd under hjärtkirurgi men ett nytt koncept för hypotermisk neural räddning efter förolämpning utvecklades. Denna förändring i tänkande var möjlig på grund av åtminstone tre stora nya idéer som utvecklades samtidigt: försenad post-ischemisk celldöd; excitotoxicitet ; och apoptos .

Försenad celldöd

Det första paradigmskiftet som särskilt påverkade neonatalforskare var tanken att om en bebis återupplivades efter cerebral hypoxi-ischemi, tog det en tid innan hjärncellerna började dö. Osmund Reynolds vid University College London använde den nyutvecklade tekniken Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) för att visa att spädbarns hjärnans metabolism är normal timmarna efter födseln asfyxi och försämrades först efter en tydlig fördröjning. Robert Vannucci bekräftade effekten med noggrann biokemi, och fördröjd skada rapporterades också i neuropatologiska studier.

Försenad hjärnskada (kallad "sekundärt energifel" av Reynolds) var en kritisk ny idé. Om hjärncellerna förblev normala under en tid och mekanismen för den fördröjda döden kunde redas ut, öppnade det möjligheten för terapeutiskt ingripande i vad som tidigare verkade vara en omöjlig situation.

Excitotoxicitet

Det nya och förvandlande konceptet med excitotoxicitet utvecklades från John Olneys och Brian Meldrums seminalexperiment . De visade att åtminstone en del av den neurala celldöd orsakad av hypoxi-ischemi förmedlas av överproduktion av den excitatoriska signalsubstansen glutamat , och att farmakologisk blockad av N-metyl-D-aspartatreceptorn skulle kunna ge bra skydd mot hypoxiska skador. Olney och Meldrum hade ändrat paradigmet, vilket gjorde det möjligt för forskare att tänka på hypoxisk-ischemisk skada som en behandlingsbar sjukdom.

Apoptos

Det var dock fortfarande ett mysterium hur och varför celler utlösta av hypoxi-ischemi skulle dö timmar eller dagar senare, särskilt när det stod klart att glutamatnivåerna inte var särskilt höga under sekundärt energifel. Nästa kritiska idé kom med upptäckten av programmerad celldöd , en ny form av cellsjälvmord. Ursprungligen observerades som ett patologiskt utseende och kallades apoptos ("faller av", som av löv) på 1970-talet, gav Horvitz, Raff och Evan en molekylär förståelse och visade att apoptos kunde utlösas av cellulära förolämpningar. Den radikala idén att hypoxi-ischemi utlöste ett cellsjälvmordsprogram som kunde förklara det förbryllande fenomenet försenad celldöd stöddes snart av experimentella och mänskliga data, och många forskare tror att detta hjälper till att förklara varför neural räddning fungerar hos nyfödda. Men bilden är komplex: både apoptos och nekros är närvarande i varierande proportioner; och det verkar vara långvarig neurodegeneration efter en förolämpning. Forskning om detta problem fortsätter.

Neonatal neural räddning

Dessa idéer flödade genom det perinatala forskarsamhället, vilket skapade en ny övertygelse om att neural räddning efter födselkvävning borde vara möjlig. Bland de första som försökte rädda neonatal neurala djur på djur var Ingmar Kjellmer och Henrik Hagberg i Göteborg och Michael Johnston i Baltimore. Potentialen började dra in andra neonatala forskare från olika områden för att påbörja neuroprotectionforskning, inklusive de som kom att bilda den informella neonatala hypotermiforskningsgruppen:

Peter Gluckman och Tania Gunn var endokrinologer vid University of Auckland Nya Zeeland och intresserade av kylning för dess effekt på sköldkörtelfunktionen ; de hade först kylt ett fårfoster för endokrina studier 1983. Denis Azzopardi, John Wyatt och David Edwards, då unga forskare som arbetade för Reynolds, använde Reynolds sofistikerade MRS - metod för att replikera sekundärt energifel hos nyfödda smågrisar och omogna råttor ; i Gluckmans laboratorium utvecklade Alistair Gunn och Chris Williams en enkel och elegant biofysisk metod som använder cerebral impedans för att göra i princip samma sak hos fosterfår. Marianne Thoresen, som arbetade med cerebral perfusion, fick anledning att tänka på neuroskydd av berättelser om barn som föll genom den norska isen och drabbades av långvariga drunkning i isvatten men som dök upp med bibehållen hjärnfunktion.

Det fanns många potentiella terapier som kunde uppnå neural räddning, och de flesta av dessa arbetare övergick inte omedelbart till hypotermi. Magnesium var en tilltalande enkel excitoxinreceptorantagonist som skyddade celler i kultur: Reynoldsgruppen testade det i sin smågrismodell utan framgång. Gluckman och Gunn började med att utan framgång titta på flunarizin , en kalciuminträdeshämmare. Edwards valde kväveoxidsyntas vilket också var ett misslyckande. Gluckman hade framgång med sina innovativa studier av IGF-1 , men kunde inte omedelbart översätta detta till klinisk praxis.