Hemokromatos typ 3
| Hemokromatos typ 3 | |
|---|---|
| Andra namn | TFR2-relaterad hemokromatos |
| Specialitet | Hematologi |
Hemokromatos typ 3 är en typ av järnöverbelastningsstörning associerad med brister i transferrinreceptor 2 . Den uppvisar ett autosomalt recessivt arvsmönster. Det första bekräftade fallet diagnostiserades 1865 av den franske läkaren Trousseau. Senare 1889 antydde den tyske läkaren von Recklinghausen att levern innehåller järn, och på grund av att blödning ansågs vara orsaken kallade han pigmentet "Haemokromatos". År 1935 granskade den engelska läkaren Sheldons banbrytande bok med titeln, Haemochromatosis, 311 patientfallsrapporter och presenterade idén att hemokromatos var en medfödd metabol störning. Ärftlig hemokromatos är en medfödd störning som påverkar regleringen av järnmetabolismen, vilket orsakar ökad tarmabsorption av järn och en gradvis uppbyggnad av patologiska järnavlagringar i levern och andra inre organ, ledkapslar och huden. Järnöverskottet kan potentiellt orsaka allvarlig sjukdom från 40–50 års ålder. I slutskedet av sjukdomen är de viktigaste symtomen levercirros, diabetes och bronsfärgad hud. Det finns fyra typer av ärftlig hemokromatos som klassificeras beroende på insjuknandeåldern och andra faktorer såsom genetisk orsak och ärftlighet.
Tecken och symtom
Förekomsten av hemokromatos typ 3 kan realiseras genom dess många tecken och symtom i hela kroppens system. System som påverkas av hemokromatos typ 3 inkluderar skelettet, endokrina, kardiovaskulära, neurologiska, genitourinära och integumentära systemen. Det finns också konsekvenser förknippade med en persons hematologi, laboratorieanalysresultat och deras lever.
De som ärver hemokromatos typ 3 kan vara asymtomatiska i upp till 75 % av fallen. De vanligaste symtomen för personer med symtom kan vara svår trötthet (75 %), impotens (45 %), artralgi (44 %), hepatomegali (13 %), hudpigmentering och artrit.
De specifika sjukdomar och tillstånd som visar en korrelation med hemokromatos typ 3 är följande:
| Systemet | Symtom/sjukdom |
|---|---|
| Skelett | Artrit |
| Hematologi | Anemi Lymfopeni Neutropeni Trombocytopen purpura |
| Genitourinary (man) | Impotens Minskad libido Hypogonadism |
| Genitourinary (kvinna) | Amenorré |
| Endokrin | Diabetes |
| Neurologisk | Trötthet |
| Mage, lever | Cirros Fibros |
| Kardiovaskulär | Kardiomyopati |
| Integumentär | Hyperpigmentering |
| Laboratorieavvikelser | Ökat serumferritin Ökat serumjärn Ökad transferrinmättnad Ökade levertransaminaser |
Genetik
Arvsmönster
Sjukdomen hemokromatos typ 3 ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Individer med denna sjukdom uppvisar en mutation i antingen båda kopiorna av TFR2 eller som sammansatta heterozygoter (två mutationer med en mutation i TFR2 och en i HFE). Personer med endast en kopia av TFR2 som är muterad och inga mutationer i HFE märks som bärare . Bärare uppvisar vanligtvis inga tecken eller symtom på sjukdomen. Denna sjukdom har visat sig ha minskad penetrans . Således kan vissa personer med patogena varianter av TFR2-genen aldrig uppvisa symtom relaterade till sjukdomen.
Gen inblandad
Genen involverad i patienter som diagnostiserats med typ 3 hemokromatos är TFR2 (eller HFE3).
HFE (inte samma som HFE3) är oftast orsaken till ärftlig hemokromatos. HFE-genen ger instruktioner för att producera ett protein som finns på ytan av celler, främst lever- och tarmceller. HFE-proteinet finns också på vissa immunsystemceller. HFE-proteinet interagerar med andra proteiner på cellytan för att upptäcka mängden järn i kroppen. När HFE-proteinet är fäst till ett protein som kallas transferrinreceptor 1, kan receptorn inte binda till ett protein som kallas transferrin. När transferrinreceptor 1 binds till transferrin kommer järn in i levercellerna. Så det är troligt att HFE-proteinet reglerar järnnivåerna i levercellerna genom att förhindra transferrin från att binda till transferrinreceptor 1. HFE-proteinet reglerar produktionen av ett protein som kallas hepcidin. Hepcidin produceras av levern, och det avgör hur mycket järn som tas upp från kosten och frigörs från lagringsplatser i kroppen. När HFE-proteinet inte är bundet till transferrinreceptor 1, binder det till en grupp andra proteiner som inkluderar hepcidin. Bildandet av detta proteinkomplex utlöser produktionen av hepcidin. Så när HFE-proteinet är bundet till överföringsreceptor 1 stängs hepcidinproduktionen av och när HFE-proteinet inte är bundet till överföringsreceptor 1, aktiveras hepcidinproduktionen.
Transferrinreceptor 2-genen (TFR2) är ansvarig för att koda för ett enkelpassage typ II-membranprotein. Detta protein förmedlar cellulärt upptag av transferrinbundet järn och kan vara involverat i järnmetabolism, hepatocytfunktion och erytrocytdifferentiering.
Typ av mutationer
Majoriteten av fallen av hemokromatos orsakas av mutationer i HFE-genen (Homeostatic Iron Regulator). Typ 3 HH kännetecknas av sammansatta heterozygotmutationer i både transferrinreceptor 2 (TFR2) och HFE, dvs en enda mutation i varje gen. HFE är lokaliserat på kromosom 6 och TFR2 är lokaliserat på kromosom 7. Flera typer av mutationer har hittats i TFR2 och associerade med HH Typ 3, inklusive för tidig avslutningsmutationer, missense-mutationer och nukleotidförändringsmutationer.
Generernas plats
Heterozygota mutationer i transferrinreceptor-2-genen (TFR2 på kromosom 7) och mutationen i hemokromatos typ 3 -genen (HFE3 på kromosom 6) är orsakerna till hemokromatos typ 3.
Spektrum av sjukdomens svårighetsgrad
Sjukdomen kan visa sig utan att ge några symtom, men dessa symtom kan uppstå med tiden och sjukdomen kan därför bli allvarligare. Symtom som uppträder tidigt i sjukdomen är i allmänhet mindre allvarliga och kan innefatta tillstånd som trötthet, svaghet, missfärgning av huden, förlust av sexlust och ledvärk. Sent i sjukdomen kan människor uppleva leversjukdomar såväl som sjukdomar i andra viktiga organ eftersom överskott av järn avsätts över tiden. Människor kan också utveckla diabetes, hjärtproblem och buksmärtor. [ citat behövs ]
Diagnos
Liksom många genetiska eller sällsynta sjukdomar är diagnosen hemokromatos typ 3 utmanande. För att formulera en diagnos ser sjukvårdspersonal på medicinsk historia, symtom, fysisk undersökning och laboratorietestresultat.
Testresurser
Genetiska testregistret ger information om genetiska tester för hemokromatos typ 3. Det finns 62 olika kliniska tester tillgängliga, inklusive två biokemiska genetiska tester och 60 molekylärgenetiska tester. Det finns också ett forskningstest tillgängligt. [ citat behövs ]
- Kliniska tester
- Biokemiska genetiska tester (2)
- Enzymanalys (2)
- Molekylärgenetiska tester (60)
- Analys av radering/duplicering (22)
- Sekvensanalys av utvalda exoner (12)
- Sekvensanalys av hela kodningsområdet (52)
- Riktad variantanalys (9)
- Biokemiska genetiska tester (2)
- Forskningstester
- TFR2-relaterad ärftlig hemokromatos (1)
Förvaltning
Behandling för hemokromatos typ 3 kan innefatta att minska järnnivåerna genom att ta bort blod (flebotomi), järnkelatbehandling, kostförändringar och behandling för komplikationer av sjukdomen. Syftet med behandlingen är att minska mängden järn i kroppen till normala nivåer, förhindra eller fördröja organskador från överskott av järn och bibehålla normala mängder järn under hela livet. Flebotomi hjälper till att avlägsna överflödigt järn från kroppen. De flesta behandlingar börjar med terapeutisk flebotomi varje vecka, ibland är behandlingen initialt två gånger i veckan om järnnivåerna är förhöjda. Underhållsflebotomi involverade vanligtvis behandling var 2–4:e månad. Järnkelatbehandling kan också rekommenderas för personer som har andra hälsoproblem. Kostrekommendationer kan innefatta att undvika alkohol och rött kött. Personer med hemokromatos rekommenderas inte att ta tillskott av järn eller C-vitamin.
Epidemiologi
Prevalensen i den etniskt norska befolkningen av homozygot och heterozygot arv är 0,8 % respektive 12-15 %, vilket gör hemokromatos till en av de vanligaste ärftliga sjukdomarna i Norge. Typ 1 hemokromatos är en av de vanligaste genetiska störningarna i USA, som drabbar cirka 1 miljon människor. Det drabbar oftast människor av nordeuropeisk härkomst. De andra typerna av hemokromatos anses vara sällsynta och har studerats i endast ett litet antal familjer över hela världen.