HLA DR3-DQ2
|
|||
| Multigen haplotyp, human | |||
|---|---|---|---|
| HLA-region på kromosom 6 | |||
| HLA DR3-DQ2 | |||
| Smeknamn | HLA DRB1*0301:DQA1*0501:DQB1*0201 | ||
| Loci | Gen | Allel | Serotyp |
| HLA-DR | HLA-DRA | ||
| HLA-DRB1 | DR3 | ||
| HLA-DRB3 | DR52 | ||
| HLA-DQ | HLA-DQA1 | ||
| HLA-DQB1 | DQ2 | ||
| Knutpunkter | |||
| Population Maxima | Frekv. Max | ||
| Sardinien | 22 % | ||
| Storlek och plats | |||
| Gener | Plats | storlek (kbps) | |
| 5 | 6 | 6p21.3 | 300 |
| Associerade sjukdomar | |||
|
Haplotyp (gen) |
Sjukdom(ar) | ||
| DQ2.5 | Glutenintolerans | ||
| DR3-DQ2 | Juvenil diabetes | ||
| DR3-DQ2 | Sarcoidos | ||
HLA DR3-DQ2 är dubbel serotyp som specifikt känner igen celler från individer som bär en multigen HLA DR , DQ haplotyp. Vissa HLA DR- och DQ-gener har känt engagemang i autoimmuna sjukdomar. DR3 - DQ2 , en multigen haplotyp, sticker ut i framträdande roll eftersom den är en faktor i flera framstående sjukdomar, nämligen celiaki och ungdomsdiabetes . Vid celiaki är DR3-DQ2-haplotypen associerad med den högsta risken för sjukdom hos första gradens släktingar, den högsta risken ges av DQA1*0501:DQB1*0201 homozygoter och semihomozygoter av DQ2, och representerar den överväldigande majoriteten av risken. HLA DR3-DQ2 kodar DQ2.5cis -isoformen av HLA-DQ , denna isoform beskrivs ofta som "DQ2-isoformen", men i själva verket finns det två stora DQ2-isoformer. DQ2.5-isoformen är emellertid många gånger oftare förknippad med autoimmun sjukdom, och som ett resultat av bidraget från DQ2.2 ignoreras ofta.
Frekvensen av båda sjukdomarna förändras med avseende på både miljön (dieten) och frekvensen av DR3-DQ2. Med celiaki ökar risken med konsumtion av Triticeae -gluten , och detta ökar också risken vid ungdomsdiabetes medan andra spannmål också verkar spela en roll. Ännu viktigare är att risken för sjukdom är störst hos homozygoter och linjära ökningar av haplotyp, vilket resulterar i flera gånger ökad sjukdomsrisk. Denna ökade risk är mest framträdande i en sällsynt cancerform, enteropatiassocierat T- cellslymfom . HLA-DR3-DQ2 finns i HLA A1-B8-DR3-DQ2 haplotyp i nordeuropéer (inklusive brittiska Ilse, Irland, Island).
Genetisk koppling
HLA DR3-DQ2 är den serotypiska representationen av en HLA-DRB1 : DQA1 : DQB1 cis-kromosomal haplotyp på human 6p 21.3 i en region som kallas HLA -komplexet. DR3-DQ2-haplotypen är anmärkningsvärd på grund av den mycket starka kopplingen mellan gener som sträcker sig in i HLA-A- , -B- och -C - regionerna i HLA-genkomplexet i norra och nordvästra Europa. Den kopplade haplotypen är HLA A1-B8-DR3-DQ2 ( AH8.1 i den senaste litteraturen)
På grund av dess starka länkojämvikt är var och en av generna i haplotypen markörer för trolig närvaro av intilliggande gener. Serotypning känner dock inte igen gener, utan kluster av genprodukter. DQ2 känner till exempel igen både DQB1*0201, DQB1*0202, DQB1*0203. DQB1*0202 är inte genetiskt kopplad till DQA1*0501 och dess cis-haplotypisoform förmedlar sällan celiaki eller typ 1-diabetes. För serotypisk identifiering av DQ2.5cis-isoformen krävs serotyperna DR3 (eller HLA-DR17 eller HLA-DR18 ) och DQ2.
Ett exempel på fenotyper som kan förmedla CD och T1D, DR3-DQ2/X serotyperna och DR5-DQ7/DR7-DQ2 serotyperna kan mediera celiaki med samma effektivitet men DR5-DQ7/DR7-DQ2 kan inte mediera T1D lika framgångsrikt som DR4-DQ8 eller DR3-DQ2 (X är inte DR3-DQ2 eller DR7-DQ2).
Distribution
HLA DR3-DQ2 sprids inte jämnt bland människor. Den har en avsevärt högre frekvens i västvärlden, förutom infödda indianer (se tabeller). Det är praktiskt taget frånvarande i vissa asiatiska befolkningar. Den nuvarande världsfördelningen tyder på att den spred sig från Afrika med en våg som spred sig sent i mänsklig evolution som nådde centralasien på senare tid, en möjlighet är att den spred sig med agrara kulturer som migrerade från Afrika. [Notera några populationstest DR3 eller DQA1:DQB1, DR3-DQ2 serotypen är i allmänhet synonym i frekvens med DQ2.5]
Frekvenser i Afrika
| h | Referens | DRB1 | DQA1 | DQB1 | Haplo. | Beräknad |
|---|---|---|---|---|---|---|
| h | Befolkning | 0301 | 0501 | 0201 | DR3-DQ2 | DQ2.5 |
| Suoss (Marocko) | 17.3 | 28,6* | 37,8* | 17.3 | 17.3 | |
| berber | 14.8 | 27,3* | 29,7* | 14.3 | 14.3 | |
| Tunis, Tunisien) | 15.1 | 15.9 | 14.1 | |||
| Bubi (Gabon) | 12.5 | 12.5 | ||||
| Aka pygmé (Kongo) | 11.2 | 11.2 | ||||
| Algeriet | 11.8 | 35,3* | 11.3 | 11.3 | ||
| Senegal | 9.6 | 9.6 | ||||
| Amhara (Etiopien) | 6.5 | 20,9* | 30,1* | 7.7 | 7.7 | |
| Bantu (Kongo) | 6.5 | 17.1 | 35,3* | 6.5 | 6.5 | |
| !Kung (Namibia) | 1.9 | 11,9* | 1.9 | |||
| h | * = Allelen anges innehåller 2 eller fler alleler. | |||||
DR3-DQ2 kommer troligen från Central- eller Västafrika. DQ2.5cis haplotyp är den näst högsta frekvens haplotypen i Aka (N. Kongo) och flera andra omgivande grupper den är praktiskt taget frånvarande i !Kung. DQ2.5 spred sig främst till nordväst och verkar ha spridits sent i den globala spridningen av anatomiskt moderna människor. !Kung och austronesierna är rimliga markörpopulationer som är tidigast (åtvända) spridda från Afrika och de som sprids snabbt, eftersom !Kungens förfäder verkar ha kommit från Östafrika och delar många Cw_B-typer gemensamt med austronesier och nordeurasier. DQ2.5 har låga frekvenser i båda dessa populationer, och det spred sig inte till Japan eller den nya världen under förcolumbiansk tid. Det finns en möjlighet att det spred sig till Arabien, men genom stegvis expansion av små grupper förlorades den från DQ:s genetiska repertoar.
DQ2.5 verkar härledas från DQ2.2 genom genrekombination. En haplotyp DQA1*0501:DQB1*0202 kan hittas i Afrika, vilket tyder på att DQB1*0201 utvecklats från DQB1*0202. De regioner i Afrika där DQ2.5 har sin högsta frekvens indikerar potentiella källor för västeuropeiska haplotyper (t.ex. bedoin) men indikerar också nyligen spridning vilket gör den exakta utvecklingen svår att tolka. Andra bevis för ett västafrikanskt ursprung/expansion ses med det troliga ursprunget till DQA1*0501 från DQA1*0505, som är vid relativt höga frekvenser i västra centrala Afrika.
Frekvenser i Europa
| Referens | B8 | DR17 | DRB1 | Haplo. | Beräknad | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Befolkning | (&A30B18) | (DR3) | 0301 | DR3DQ2 | DQ2.5 | |||
| sardiska | (20,0) | 25.7 | 21.9 | 22,0 | ||||
| baskiska (Spanien) | (15) | 19.2 | 21.9 | 22,0 | ||||
| västra irländare | 20.8 | 21.5 | ||||||
| irländska | 17.7 | (17,4) | 17,0 | |||||
| svenska | 16,0 | 15.9 | 15.9 | |||||
| Arratia (Spanien) | (15,3) | 17.3 | 12,0 | 12,0 | ||||
| Wales | 16.5 | 16.6 | 14.7 | 14.7 | ||||
| holländska | 12.1 | (13.2) | 14.4 | 13.2 | ||||
| Belgien | 5.5 | (15,7) | 14.2 | 14.2 | ||||
| England | 13.7 | (12,4) | 12.4 | |||||
| Jugoslavien | 10.7 | (11,5) | 12,0 | 12,0 | ||||
| Cornish | 11.4 | (11.4) | 11.4 | 11.4 | ||||
| danska | 8.9 | (11.3) | 11.3 | 11.3 | ||||
| schweiziska | 10.3 | (11,6) | 10.3 | |||||
| Polen | 10.3 | (10,7) | 10.7 | 10.7 | ||||
| Paris | (7,7) | (10.1) | 9.7 | 9.7 | ||||
| Arabisk israel | 9.6 | 9.6 | ||||||
| Turk | 9.6 | 9.2 | 9.2 | |||||
| Finn | 8.9 | 6,0 | 9.2 | 9,0 | ||||
| ryska | 9.5 | 9,0 | 9,0 | |||||
| Svanetian | 6.8 | 8.7 | 8.7 | |||||
| Kroatisk | 6.4 | 8.3 | 8.3 | |||||
| bulgariska | 18.2 | 8.2 | 8,0 | |||||
| grekisk | 3.6 | 6.5 | 6.3 | 6.3 | ||||
| NE. Turk | 3.4 | 5.6 | 5.4 | |||||
| makedonska | 6.8 | 6.8 | 5.0 | 5.0 | ||||
| icke-ashk-jude. | 7.8 | 4.4 | 4.4 | |||||
För att identifiera DR3-DQ2 är studier av DR3- och DQ8-frekvenser till hjälp när DQ2.5-frekvenserna inte är tydliga. DQ8 är till hjälp på grund av den starka länkojämvikten (LD) hos "super B8"-haplotypen. Otydlig genetisk information har kommit till på grund av falska genotypningsantaganden i äldre studier. DQB1*0201 kan vara tillgänglig, men oftast ges den felaktigt (DQB1*0201 = DQB1*0201 + DQB1*0202 + DQB1*0203). DQA1*0501 ges ofta felaktigt (DQB1*0501 = DQB1*0501 + DQB1*0505). Dessa skrivfel kändes inte helt igen förrän 2000. B8-frekvenser är mindre användbara i södra och östra Europa, och det finns ingen B-allel som är i stark LD med DR3-DQ2. Därför, när man rör sig österut och söderut måste B8 mindre förutsägande och DRB1*03 och DQB1*0201 (om DQB1*0202 också anges) förlitas på.
Europeisk DR3-DQ2 härstammar från Afrika, troligen från sydvästra Europa eller Levanten (där DQ2.5 kan ha genomgått negativ, celiaki, selektion under holocen). Sedan det senaste istidens maximum verkar det finnas två källor till DR3-DQ2. Den första, spridande "super b8" är från Iberia till stora delar av västra och centrala Europa. Den andra, som sprider A30-B18-DR3-DQ2 , är från Afrika till Sardinien, Iberien, Frankrike och Italien.
Anti-nod i Västeuropa . DR3-DQ2 var förmodligen den dominerande HLA-haplotypen i den tidiga holocenen i Väst- och Centraleuropa, arkeologiska studier av Frankrike, särskilt av Paris Basin-regionen, indikerar en kulturell förändring som inträffar som ett resultat av den neolitiska revolutionen. I denna region i Frankrike bildar DR3-DQ2 specifikt associerad med super-B8 en anti-nod av frekvenser, medan HLA-typer som är vanligare i Italien, Grekland och Mellanöstern är vanligare i denna region i Frankrike. Andra haplotyper indikerar att denna introgression var signifikant över och de primära veteodlingsregionerna i Europa.
Flera noder . På grund av den centrala platsen för anti-noden, har centrum för expansionen av DR3-DQ2 med rekoloniseringen av Västeuropa efter det sista glaciala maximumet fördunklats. Frekvensen är dock fortfarande hög inom baskiska nordöstra Spanien, inklusive någon Super-B8-haplotyp. Den högsta frekvensen av denna nod finns i västra Irland. Trots sin höga frekvens är Irland troligen inte källan till haplotypen i Europa, utan en region som har störts minst av det negativa urvalet av veteodlingar och migrationer. En stor del av Irland var täckt av glacialis under den sena paleolitikum och få exploaterbara resurser. Koloniseringen startade för cirka 10 500 år sedan, medan neolitiseringen startade för cirka 6 500 år sedan och dominerades av boskapskultur med viss vete och mindre kornodling. Europas paleontologi under det sista glaciala maximumet tyder på att de mest sannolika ursprungsplatserna är NE Iberia, södra Frankrike och nya iskärnor tyder på att den slutliga spridningen norrut troligen inträffade efter Younger Dryas .
Frekvenser i Asien
| Referens | DR17 | DRB1 | Haplo. | Beräknad | |
|---|---|---|---|---|---|
| Befolkning | (DR3) | 0301 | DR3DQ2 | DQ2.5 | |
| Kazakiska | 13.1 | 13.1 | |||
| Uygar (Kina) | 14,0 | 12.6 | 12.6 | ||
| Tsaatan (Mongoliet) | 12.5 | 12.5 | |||
| Khalka (Mongoliet) | 9,0 | 11.5 | 11.5 | ||
| Australien (New South Wales) | 11.4 | 11.4 | |||
| iranska | 10,0 | 10,0 | 10,0 | ||
| [1] Arkiverad 2007-09-27 på Wayback Machine | Muong (Vietnam) | 12.7 | 9.8 | 9.8 | |
| Oold (Mongolien) | 8.7 | 8.7 | |||
| Jing (Kina) | 8.1 | 8.1 | |||
| NW Han (Kina) | 7.6 | 7.6 | 7.6 | ||
| Mansi (Ryssland) | 7.4 | 7.4 | 7.4 | ||
| N.India | 7.4 | 7.4 | 7.4 | ||
| Iran (Yadz) | 5.4 | 5.4 | 5.4 | ||
| Hanoi (Viet Nam) | 4.4 | 4.0 | 4.0 | ||
| Buryat (Sibirien) | 4.0 | 4.0 | 4.0 | ||
| Shandong (Kina) | 3.6 | 3.6 | |||
| koreanska | 2.9 | 2.9 | 2.9 | ||
| Nusa Ten. (Indonesien) | 2.4 | 2.4 | 2.4 | ||
| Ulchi | 1.4 | 1.4 | 1.4 | ||
| Ryūkyū (Japan) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| japanska | 0,7 | 0,3 | 0,3 | ||
| Ainu (Japan) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| ket (Ryssland) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Ngasan (Sibirien) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Negidal (Sibirien) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Molacca (Indonesien) | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Baserat på frekvenser i Central- och Östasien verkar DR3_DQ2 ha spridit sig österut nyligen. Av särskilt intresse för den västafrikanska/centralasiatiska jämförelsen är inte bara DQ3-DQ2.5 förhöjd på båda ställena, utan en länkad HLA AB-haplotyp, A33-B58, finns hos västafrikaner och både A33- och B58-allelerna visar mer allelisk och haplotypdiversitet i Västafrika. Denna likhet skulle vara anmärkningsvärd om denna haplotyp kom med migrationer för 50 000 till 130 000 år sedan, eftersom betydande jämvikts- och långdistansmigrationer förväntas under denna tidsram. Ironiskt nog finns det ingen övertygande resväg mellan Västafrika och Centralasien som föreslagits av genfrekvenserna i folken mellan de två. Denna nya migrationshypotes stöds av HLA-A36 som visar en liknande bimodal fördelning mellan Afrika och Centralasien. En befolkning som kan ha varit relaterad till denna migration är icke-kaukasier i norra Afrika.
DR3-DQ2 är avsevärt högre i västra Mongoliet, Kazakstan och Västra Kina. En östlig haplotyp är "A33-B58" och har en viss punkterad spridning i Västeuropa på relativt låga nivåer, och är också i extrem ojämvikt där den finns, någon annanstans. I Thailand är den förhöjd, särskilt i den thailändska kinesen, men i södra och de flesta delar av Indonesien är frekvensen noll. Förhöjda DR3-DQ2-nivåer i Muong tyder på en liknande spridning från norr till söder.
DR3-DQ2-närvaro i koreanerna och bristen på sådan i japanerna tyder på en nyligen spridning till västra Stillahavsområdet i Asien. Med HLA, Y-kromosom eller mitokondrie-DNA är japanerna cirka 60-85 % av koreanskt ursprung efter Jōmon-perioden, och nivån av DR3-DQ2 på japanska är cirka 1/10 av koreanerna, vilket tyder på att DR3-DQ2 inte spreds i Yayoi och att den nyligen spreds med mongolisk spridning i östra Asien, är den sällsynt både öster och söder om Kina (förutom i regioner med starka historiska migrationer av kineser), sällsynt hos ursprungsbefolkningen austronesier och isolerade inhemska amerikanska grupper.
Uppskattningarnas betydelse
För närvarande är en säker diagnos ofta inte möjlig vid bedömning av sjukdomar som celiaki och man förlitar sig på statistiska överväganden. Kunskapen om frekvenser i populationer, särskilt bland förfäder till invandrare, kan hjälpa patienten och läkaren när det gäller de potentiella riskerna. Ett exempel, en publikation säger att de västra regionerna i Irland har den högsta celiakifrekvensen i världen. Genom att plotta frekvensen för DQ2.5 från vilken del av Västeuropa som helst till den irländska ser man hur frekvensgradienten fortskrider mot norr och väster om Irland; därför är en hög frekvens av celiaki inte oväntat i västra Irland. Människor med många gemensamma förfäder från Irland delar liknande risker för sjukdomar.
När det gäller ungdomsdiabetes är en tydlig skillnad mellan DR3-DQ2 och DR7-DQ2 nödvändig eftersom både DR3 och DQ2 ger risk för sjukdom. Och DR3-DQ2/DR4-DQ8-individer som har typ 1-diabetes (sen debut) förväxlas ofta med typ-2-diabetes.
Associerade sjukdomar
DR3-DQ2 är associerad med förmodligen den största frekvensen av autoimmun förekomst i förhållande till någon annan haplotyp. DQA1*0501:DQB1*0201 (DQ2.5)-lokuset ger känslighet för glutenkänslig enteropati (GSE) och ( typ 1-diabetes ) men har också kopplats till andra sällsynta autoimmuna sjukdomar som myasthenia gravis .
Typ 1 diabetes
Vid typ 1-diabetes verkar både DR3 och DQ2 spela en roll.
- DR3-DQ2.5 kan etableras till andra gener som TNF-305A (TNF2) vilket också kan öka risken för autoimmun sjukdom vid både celiaki och typ 1-diabetes. Hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) HLA DR3-DQ2.5-C4AQ0, som var starkt associerad med SLE (oddskvot [OR] 2,8, 95 % CI 1,7-4,5).
- En nyare artikel visar att genen för Inositoltrifosfatreceptor 3, som är ~ 1 miljon baspar från DQ2.5, också är associerad med typ 1-diabetes.
Sarcoidos
Ett samband mellan HLA och sarkoidos har varit känt i 30+ år. Sambandet är dock svagt och har inte varit reproducerbart i alla studier. En vanlig serologiskt definierad haplotyp hos européer är HLA A1-B8-DR3-DQ2 .5 (se ovan). Vid icke-persistent sarkoidos visade sig denna haplotyp vara ökad vid sarkoidos, och ytterligare studier eliminerade risken till följd av A1-Cw7-B8 som indikerar att DR3-DQ2 haplotyp innehåller risk för sjukdom (OR = 11,8)
Utökad koppling
- DQ2.5 är också kopplat till den IgA-lösa fenotypen som kan eller kanske inte ökar känsligheten för sjukdomar. Detta medför ett problem för att förstå autoimmunitet i DQ2.5, eftersom många gener kopplade till sjukdom med partiella bidrag är en viss grad av obalans med DQ2.5 loci och DQ2.5 maskerar således genetisk association via sin positiva association med några många sjukdomar.
externa länkar
Glutenintolerans
- Celiac UK Arkiverad 2006-05-27 på Wayback Machine (välgörenhet)
- Celiac Disease Foundation (USA)
- National Digestive Diseases Clearinghouse - sida om celiaki
- National Foundation for Celiac Awareness (USA)
- University of Maryland Center for Celiac Research
Typ 1-diabetes