Fosfatidyletanolamin N-metyltransferas
| Fosfatidyletanolamin N- | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| metyltransferasidentifierare | |||||||||
| EG nr. | 2.1.1.17 | ||||||||
| CAS-nr. | 37256-91-0 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| PEMT- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , PEAMT, PEMPT, PEMT2, PNMT, fosfatidyletanolamin N-metyltransferas, PLMT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID: n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Fosfatidyletanolamin N-metyltransferas (förkortat PEMT ) är ett transferasenzym ( EC 2.1.1.17 ) som omvandlar fosfatidyletanolamin (PE) till fosfatidylkolin ( PC) i levern . Hos människor kodas den av PEMT- genen inom Smith-Magenis syndromregionen på kromosom 17 .
Medan CDP-kolinvägen, där kolin erhållen antingen genom dietkonsumtion eller genom metabolism av kolininnehållande lipider omvandlas till PC, står för cirka 70 % av PC-biosyntesen i levern, har PEMT-vägen visat sig ha spelat en kritisk evolutionär roll i att tillhandahålla PC under tider av svält. Dessutom spelar PC gjord via PEMT ett brett spektrum av fysiologiska roller, som används i kolinsyntes, hepatocytmembranstruktur , gallutsöndring och utsöndring av mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL).
Nomenklatur
Fosfatidyletanolamin-N-metyltransferas är också känt som lipidmetyltransferas, LMTas, fosfatidyletanolaminmetyltransferas, fosfatidyletanolamin-N-metylas och fosfatidyletanolamin-S-adenosylmetionin-metyltransferas.
Fungera
PEMT-enzymet omvandlar fosfatidyletanolamin (PE) till fosfatidylkolin (PC) via tre sekventiella metyleringar med S-adenosylmetionin (SAM). Enzymet finns i endoplasmatiskt retikulum och mitokondrierassocierade membran. Det står för ~30% av PC-biosyntesen, med CDP-kolin, eller Kennedy, vägen för ~70%. PC, vanligtvis den mest förekommande fosfolipiden i djur och växter, står för mer än hälften av cellmembranfosfolipiderna och cirka 30 % av alla cellulära lipidinnehåll. PEMT-vägen är därför avgörande för att bibehålla membranintegriteten.
PC gjord via PEMT-vägen kan brytas ned av fosfolipaser C / D , vilket resulterar i de novo- bildning av kolin. Således bidrar PEMT-vägen till att upprätthålla hjärn- och leverfunktion och större energiomsättning i kroppen.
PC-molekyler som produceras av PEMT-katalyserad metylering av PE är mer olika och tenderar att innehålla längre kedjor, fleromättade arter och mer arakidonat , medan de som produceras via CDP-kolin-vägen vanligtvis består av medellånga, mättade kedjor.
En viktig väg för PC-användning i levern är utsöndring av galla i tarmen. PEMT-aktivitet dikterar också normal av lipoprotein med mycket låg densitet (VLDL) i levern. PEMT är också en betydande källa och regulator av plasmahomocystein, som kan utsöndras eller omvandlas till metionin eller cystein .
Mekanism
Den exakta mekanismen genom vilken PEMT katalyserar den sekventiella metyleringen av PE med tre molekyler av SAM för att bilda PC är fortfarande okänd. Kinetiska analyser samt aminosyra- och gensekvensering har kastat lite ljus över hur enzymet fungerar. Studier tyder på att ett enda substratbindningsställe binder alla tre fosfolipider metylerade av PEMT: PE, fosfatidyl-monometyletanolamin (PMME) och fosfatidyl-dimetyletanolamin. Den första metyleringen, den av PE till PMME, har visat sig vara det hastighetsbegränsande steget vid konvertering av PE till PC. Det misstänks att strukturen eller specifika konformationen som antagits av PE har en lägre affinitet för den aktiva PEMT-platsen; följaktligen, vid metylering, skulle PMME omedelbart omvandlas till PDME och PDME till PC, via en Bi-Bi- eller pingismekanism innan en annan PE-molekyl kunde komma in i det aktiva stället.
Strukturera
Rening av PEMT av Neale D. Ridgway och Dennis E. Vance 1987 producerade ett 18,3 kDa protein. Efterföljande kloning, sekvensering och uttryck av PEMT cDNA resulterade i ett 22,3 kDa, 199-aminosyror protein. Även om den enzymatiska strukturen är okänd, föreslås PEMT innehålla fyra hydrofoba membranomspännande regioner, med både dess C- och N-terminaler på den cytosoliska sidan av ER-membranet. Kinetiska studier indikerar ett vanligt bindningsställe för PE-, PMME- och PDME-substrat. SAM-bindande motiv har identifierats på både den tredje och fjärde transmembransekvensen . Platsstyrd mutagenes har visat att resterna Gly98, Gly100, Glu180 och Glu181 är väsentliga för SAM-bindning i det aktiva stället.
förordning
PEMT-aktivitet är inte relaterad till enzymmassa, utan regleras snarare av tillförsel av substrat inklusive PE, såväl som PMME, PDME och SAM. Låga substratnivåer hämmar PEMT. Enzymet regleras ytterligare av S-adenosylhomocystein som produceras efter varje metylering.
PEMT-genuttryck regleras av transkriptionsfaktorer inklusive aktivatorprotein 1 (AP-1) och Sp1 . Sp1 är en negativ regulator av PEMT-transkription, men är ändå en positiv regulator av kolin-fosfatcytidylyltransferas (CT)-transkription. Detta är ett av flera exempel på den ömsesidiga regleringen av PEMT och CT i PEMT- och CDP-kolinvägarna. Östrogen har också visat sig vara en positiv regulator av hepatocyt PEMT-transkription. Ablation av östrogenbindningsstället i PEMT- promotorregionen kan öka risken för leversteatos från kolinbrist.
Sjukdomsrelevans
Lever
PEMT-brist hos möss, genetiskt inducerad av PEMT- genknockout , gav minimal effekt på PE- och PC-nivåer. Men när mössen fick en diet med kolinbrist, utvecklade mössen allvarlig leversvikt. Snabb PC-utarmning på grund av biliär PC-sekretion, såväl som proteinläckage från förlust av membranintegritet på grund av sänkta PC/PE-förhållanden, ledde till steatos och steatohepatit .
En Val-to-Met-substitution vid rest 175, vilket leder till minskad PEMT-aktivitet, har kopplats till icke-alkoholisk fettleversjukdom . Denna substitution har också kopplats till ökad frekvens av icke-alkoholisk steatohepatit.
En enkelnukleotidpolymorfism (G till C) i promotorregionen av PEMT har visats bidra till utveckling av organdysfunktion i samband med en diet med låg kolinhalt.
Kardiovaskulär sjukdom och åderförkalkning
homocystein i blodplasma , som antingen utsöndras eller omvandlas till metionin eller cystein. Höga nivåer av homocystein är kopplade till hjärt-kärlsjukdom och ateroskleros , särskilt kranskärlssjukdom . PEMT-brist förhindrar åderförkalkning hos möss som matas med dieter med hög fetthalt och högt kolesterol. Detta är till stor del ett resultat av lägre nivåer av VLDL-lipider i möss med PEMT-brist. Dessutom orsakar det minskade lipidinnehållet (PC) i VLDL förändringar i lipoproteinstrukturen som gör att de kan rensas snabbare i möss med PEMT-brist.
Fetma och insulinresistens
PEMT-brist möss som matats med dieter med hög fetthalt har visat sig motstå viktökning och vara skyddade från insulinresistens . En potentiell orsak till detta fenomen är att dessa möss, som uppvisar hypermetaboliskt beteende, förlitar sig mer på glukos än på fett för energi. Man drog slutsatsen att otillräcklig kolin resulterade i bristen på viktökning, vilket stöds av det faktum att PC producerad via PEMT-vägen kan användas för att bilda kolin.
De möss med brist på PEMT visade förhöjda plasmaglukagonnivåer , ökat hepatiskt uttryck av glukagonreceptor , fosforylerat AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och serin-307-fosforylerat insulinreceptorsubstrat 1 (IRS1-s307), vilket blockerar insulinmedierad signaltransduktion ; tillsammans bidrar dessa till förbättrad glukoneogenes och slutligen insulinresistens. En annan möjlighet är att brist på PEMT i fettvävnad kan påverka normal fettavlagring.
Se även
Vidare läsning
- Hirata F, Viveros OH, Diliberto EJ, Axelrod J (april 1978). "Identifiering och egenskaper hos två metyltransferaser vid omvandling av fosfatidyletanolamin till fosfatidylkolin" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 75 (4): 1718–21. Bibcode : 1978PNAS...75.1718H . doi : 10.1073/pnas.75.4.1718 . PMC 392410 . PMID 25437 .
- Morgan TE (mars 1969). "Isolering och karakterisering av lipid N-metylrtansferas från hundlunga". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzymologi . 178 (1): 21–34. doi : 10.1016/0005-2744(69)90128-4 . PMID 5773456 .
- Schneider WJ, Vance DE (maj 1979). "Omvandling av fosfatidyletanolamin till fosfatidylkolin i råttlever. Partiell rening och karakterisering av de enzymatiska aktiviteterna" . Journal of Biological Chemistry . 254 (10): 3886–91. doi : 10.1016/S0021-9258(18)50670-0 . PMID 438165 .
- Zemunik T, Boban M, Lauc G, Janković S, Rotim K, Vatavuk Z, Bencić G, Dogas Z, Boraska V, Torlak V, Susac J, Zobić I, Rudan D, Pulanić D, Modun D, Mudnić I, Gunjaca G , Budimir D, Hayward C, Vitart V, Wright AF, Campbell H, Rudan I (feb 2009). "Genomomfattande associationsstudie av biokemiska egenskaper på ön Korcula, Kroatien" . Croatian Medical Journal . 50 (1): 23–33. doi : 10.3325/cmj.2009.50.23 . PMC 2657564 . PMID 19260141 .
- Mostowska A, Hozyasz KK, Wojcicki P, Dziegelewska M, Jagodzinski PP (dec 2010). "Associationer av folat- och kolinmetabolismgenpolymorfismer med orofaciala klyftor". Journal of Medical Genetics . 47 (12): 809–15. doi : 10.1136/jmg.2009.070029 . PMID 19737740 . S2CID 206999392 .
- Song J, da Costa KA, Fischer LM, Kohlmeier M, Kwock L, Wang S, Zeisel SH (aug 2005). "Polymorfism av PEMT-genen och mottaglighet för icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD)" . FASEB Journal . 19 (10): 1266–71. doi : 10.1096/fj.04-3580com . PMC 1256033 . PMID 16051693 .
- Ivanov A, Nash-Barboza S, Hinkis S, Caudill MA (feb 2009). "Genetiska varianter av fosfatidyletanolamin N-metyltransferas och metylentetrahydrofolatdehydrogenas påverkar biomarkörer för kolinmetabolism när folatintaget är begränsat" . Journal of the American Dietetic Association . 109 (2): 313–8. doi : 10.1016/j.jada.2008.10.046 . PMC 2655101 . PMID 19167960 .
- da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, Galanko JA, Fischer LM, Zeisel SH (juli 2006). "Vanliga genetiska polymorfismer påverkar människans behov av näringsämnet kolin" . FASEB Journal . 20 (9): 1336–44. doi : 10.1096/fj.06-5734com . PMC 1574369 . PMID 16816108 .
- Saito A, Kawamoto M, Kamatani N (juni 2009). "Associationsstudie mellan enkelnukleotidpolymorfismer i 199 läkemedelsrelaterade gener och allmänt uppmätta kvantitativa egenskaper hos 752 friska japanska försökspersoner" . Journal of Human Genetics . 54 (6): 317–23. doi : 10.1038/jhg.2009.31 . PMID 19343046 .
- Vance DE, Walkey CJ, Cui Z (sep 1997). "Fosfatidyletanolamin N-metyltransferas från levern". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipider och lipidmetabolism . 1348 (1–2): 142–50. doi : 10.1016/s0005-2760(97)00108-2 . PMID 9370326 .
- Dong H, Wang J, Li C, Hirose A, Nozaki Y, Takahashi M, Ono M, Akisawa N, Iwasaki S, Saibara T, Onishi S (maj 2007). "Fosfatidyletanolamin N-metyltransferasgenen V175M enkelnukleotidpolymorfism ger känsligheten för NASH i japansk befolkning". Journal of Hepatology . 46 (5): 915–20. doi : 10.1016/j.jhep.2006.12.012 . PMID 17391797 .
- Resseguie M, Song J, Niculescu MD, da Costa KA, Randall TA, Zeisel SH (aug 2007). "Fosfatidyletanolamin N-metyltransferas (PEMT) genuttryck induceras av östrogen i primära hepatocyter från människa och mus" . FASEB Journal . 21 (10): 2622–32. doi : 10.1096/fj.07-8227com . PMC 2430895 . PMID 17456783 .
- Li H, Zhang H, Liu L, Ju G, Jin S, Ye L, Zhang X, Wei J (sep 2009). "Ingen association av rs4646396 SNP i PEMT-lokuset med schizofreni i ett kinesiskt fallkontrollprov". Psykiatriforskning . 169 (2): 176–7. doi : 10.1016/j.psychres.2008.11.004 . PMID 19647326 . S2CID 27442404 .
- Caudill MA, Dellschaft N, Solis C, Hinkis S, Ivanov AA, Nash-Barboza S, Randall KE, Jackson B, Solomita GN, Vermeylen F (april 2009). "Kolinintag, plasmariboflavin och genotypen fosfatidyletanolamin N-metyltransferas G5465A förutsäger plasmahomocystein hos folatutarmade mexikansk-amerikanska män med genotypen metylentetrahydrofolatreduktas 677TT" . Journal of Nutrition . 139 (4): 727–33. doi : 10.3945/jn.108.100222 . PMC 2714377 . PMID 19211833 .
- Shields DJ, Lingrell S, Agellon LB, Brosnan JT, Vance DE (juli 2005). "Lokaliseringsoberoende reglering av homocysteinsekretion genom fosfatidyletanolamin N-metyltransferas" . Journal of Biological Chemistry . 280 (29): 27339–44. doi : 10.1074/jbc.M504658200 . PMID 15927961 .
- Liu Y, Zhang H, Ju G, Zhang X, Xu Q, Liu S, Yu Y, Shi J, Boyle S, Wang Z, Shen Y, Wei J (sep 2007). "En studie av PEMT-genen vid schizofreni". Neurovetenskapsbrev . 424 (3): 203–6. doi : 10.1016/j.neulet.2007.07.038 . PMID 17720317 . S2CID 25016660 .
- Shields DJ, Altarejos JY, Wang X, Agellon LB, Vance DE (sep 2003). "Molekylär dissektion av S-adenosylmetionin-bindningsstället för fosfatidyletanolamin N-metyltransferas" . Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35826–36. doi : 10.1074/jbc.M306308200 . PMID 12842883 .
- Xu X, Gammon MD, Zeisel SH , Lee YL, Wetmur JG, Teitelbaum SL, Bradshaw PT, Neugut AI, Santella RM, Chen J (juni 2008). "Kolinmetabolism och risk för bröstcancer i en befolkningsbaserad studie" . FASEB Journal . 22 (6): 2045–52. doi : 10.1096/fj.07-101279 . PMC 2430758 . PMID 18230680 .
- Tessitore L, Marengo B, Vance DE, Papotti M, Mussa A, Daidone MG, Costa A (2003). "Uttryck av fosfatidyletanolamin N-metyltransferas i humana hepatocellulära karcinom". Onkologi . 65 (2): 152–8. doi : 10.1159/000072341 . PMID 12931022 . S2CID 21182670 .
- Jun DW, Han JH, Jang EC, Kim SH, Kim SH, Jo YJ, Park YS, Chae JD (juni 2009). "Polymorfismer av mikrosomal triglyceridöverföringsproteingen och fosfatidyletanolamin N-metyltransferasgen i alkoholisk och icke-alkoholisk fettleversjukdom hos koreaner". European Journal of Gastroenterology & Hepatology . 21 (6): 667–72. doi : 10.1097/MEG.0b013e3283196adc . PMID 19262398 . S2CID 3002082 .
- Chen SN, Cilingiroglu M, Todd J, Lombardi R, Willerson JT, Gotto AM, Ballantyne CM, Marian AJ (2009). "Kandidat genetisk analys av högdensitetslipoprotein-kolesterol i plasma och svårighetsgraden av koronar ateroskleros" . BMC Medical Genetics . 10 : 111. doi : 10.1186/1471-2350-10-111 . PMC 2775733 . PMID 19878569 .
externa länkar
- Fosfatidyletanolamin+N-metyltransferas vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .