Epigenetik av schizofreni

Epigenetiken av schizofreni är studiet av hur de ärftliga epigenetiska förändringarna regleras och modifieras av miljön och yttre faktorer, och hur dessa förändringar formar och påverkar uppkomsten och utvecklingen av, och sårbarheten för, schizofreni . Epigenetik studerar också hur dessa genetiska modifieringar kan överföras till framtida generationer. Schizofreni är en försvagande och ofta missförstådd sjukdom som drabbar upp till 1 % av världens befolkning. Medan schizofreni är en hårt studerad sjukdom, har den förblivit i stort sett ogenomtränglig för vetenskaplig förståelse, så epigenetik erbjuder en ny väg för forskning, förståelse och behandling.

Bakgrund

Historia

Historiskt sett har schizofreni studerats och undersökts genom olika paradigm, eller tankeskolor. I slutet av 1870-talet Emil Kraepelin idén att studera det som en sjukdom. Ett annat paradigm, som introducerades av Zubin och Spring 1977, var stress-sårbarhetsmodellen där individen har unika egenskaper som ger honom eller hennes styrkor eller sårbarheter för att hantera stress, en anlag för schizofreni. På senare tid, med avkodningen av det mänskliga genomet, hade det varit fokus på att identifiera specifika gener för att studera sjukdomen. Emellertid mötte genetikparadigmet problem med inkonsekventa, ofullständiga och varierande resultat. Den senaste skolan är att studera schizofreni genom epigenetik.

Alternative text, Diathesis-Stress Model
En visualisering av stress-sårbarhetsmodellen, även känd som Diathesis-Stress Model

Idén om epigenetik har beskrivits så långt tillbaka som 1942, när Conrad Waddington beskrev det som hur miljön reglerade genetiken. I takt med att fältet och tillgänglig teknologi har utvecklats har termen kommit att också hänvisa till regleringsmekanismernas molekylära mekanismer. Konceptet att dessa epigenetiska förändringar kan föras vidare till framtida generationer har successivt blivit mer accepterat.

Medan epigenetik är ett relativt nytt studieområde, är specifika tillämpningar och fokus på psykiska störningar som schizofreni ett ännu nyare forskningsområde.

Schizofreni

Symtom

Kärnsymptomen på schizofreni kan delas in i tre breda kategorier. Dessa symtom används ofta för att bygga och studera djurmodeller av schizofreni inom epigenetikområdet. Positiva symtom anses vara det limbiska systemet, medan negativa och kognitiva symtom betraktas som avvikelser i frontalloben.

Positiva symtom:

Alternative text, Limbic system of the brain
Det limbiska systemet och associerade strukturer i hjärnan, där avvikelser leder till positiva symtom på schizofreni.
  • Hallucination
  • Vanföreställningar och paranoia
  • Tankestörningar

Negativa symtom:

Kognitiva dysfunktioner:

  • Nedsatt arbetsminne
  • Oorganiserade tankar
  • Kognitiva funktionsnedsättningar

Ärftlighet

Ärftlighet representerar den procentuella variationen i en egenskap som kommer från genetiska skillnader. Det finns en hel del bevis som visar att schizofreni är en ärftlig sjukdom. Det har beräknats att ärftligheten för schizofreni är omkring 80 %, och inom denna ärftlighet kommer 30 % av variabiliteten från enkelnukleotidpolymorfismer och ytterligare 30 % från varianter av stort antal kopior (CNV). Ett viktigt bevis är en tvillingstudie som visade att sannolikheten för att utveckla sjukdomen är 53 % för en medlem av enäggstvillingar (tvillingar med samma genetiska kod), jämfört med 15 % för tvåäggstvillingar, som inte delar exakt DNA. Det har också visat sig att ha direkta familjemedlemmar som har diagnosen schizofreni ökar graden av att utveckla schizofreni med 9 gånger. En annan studie undersökte frekvensen av schizofreni hos adopterade: adopterade med en genetisk historia av schizofreni som adopterades av icke-schizofreni föräldrar sågs diagnostiseras med schizofreni i högre frekvens än adopterade utan en biologisk historia av schizofreni men uppvuxna med adoptivföräldrar med diagnosen schizofreni. Det är dock osäkert i vilken utsträckning interaktioner mellan miljö- och genetiska faktorer bidrar till utvecklingen av schizofreni. Andra ifrågasätter bevisen på ärftlighet på grund av olika definitioner av schizofreni och liknande miljö för båda tvillingarna. Som sagt, det faktum att även enäggstvillingar inte delar en 100% överensstämmelsegrad tyder på att miljöfaktorer spelar en roll i sjukdomens sårbarhet och utveckling.

Moderns immunsvar är involverade i utvecklingen av schizofreni. En studie från 2019 fann att i mössmodeller kan moderns immunaktivering vara involverad i regleringen av ARX-genuttrycket som bidrar till GABA-dysfunktionen som vanligtvis är inblandad i schizofreni. De flesta effekter på modern som är involverade i schizofreniutveckling har att göra med immunsystemets aktivering och associerade cytokin- och neurogenesmekanismer snarare än genetiska förändringar.

Paternala genetiska effekter ses vara involverade i utvecklingshastigheten för schizofreni. En studie från 2021 visade att framskriden faderålder var associerad med högre schizofrenirisk. I studien grupperades faderns åldrar i 5-åriga steg, och man såg att när ökningarna ökade, ökade också risken för att utveckla schizofreni. Det antas att hög ålder hos fadern ökar schizofrenirisken eftersom fäder överför tre till fyra gånger fler de novo-mutationer än mammor. Det uppskattas att 2 nya de novo-mutationer skapas om året, vilket resulterar i att fäder med hög ålder överför fler mutationer till sin avkomma, vilket kan förklara den ökade frekvensen av schizofreni .

Det finns olika miljöfaktorer som har föreslagits, inklusive användning av marijuana, komplikationer under graviditeten, socioekonomisk status och miljö, och moderns undernäring. Under vissa omständigheter har det visat sig att miljöfaktorer kan öka risken för schizofreni i kombination med en familjehistoria av psykos. Allt eftersom epigenetikområdet utvecklas kommer dessa och andra externa riskfaktorer sannolikt att beaktas i epidemiologiska studier.

Gener associerade med schizofreni

Bland de många gener som är kända för att vara associerade med schizofreni, har ett fåtal identifierats som särskilt viktiga när man studerar de epigenetiska fenomen som ligger bakom sjukdomen.

  • GAD1 -GAD1 kodar för proteinet GAD67 , ett enzym som katalyserar bildningen av GABA från glutamat . Individer med schizofreni har visat en minskning av GAD67-nivåerna och detta underskott tros leda till arbetsminnesproblem, bland annat försämringar.
  • RELN - RELN kodar för reelin , ett extracellulärt protein som är nödvändigt för bildandet av minnen och inlärning genom plasticitet. Reelin tros reglera närliggande glutamatproducerande neuroner.

Båda proteinerna uttrycks av GABAergiska neuroner. Flera studier har visat att nivåerna av både reelin och GAD67 är nedreglerade hos patienter med schizofreni och djurmodeller.

  • BDNF - Brain-derived neurotrophic factor, BDNF, är en annan viktig gen i studiet av schizofreni genetik. BDNF spelar en avgörande roll i kognition, inlärning, minnesbildning och sårbarhet för sociala och livserfarenheter.

Genomomfattande associationsstudier (GWAS) har bekräftat förekomsten av andra gener som tros vara involverade i regleringen av schizofreni. Flera gener som GWAS har bestämt är associerade med schizofreni inkluderar gener involverade i neuroutveckling, inklusive glutamatergisk signalering, synaptisk överföring och reglering av spänningsstyrda kalciumkanaler. Detta inkluderar GAD1- och RELN-vägarna angivna ovan såväl som BDNF. En annan viktig gen är Dopamine Receptor 2-genen, som kodar för en dopaminreceptor (D2), ett primärt mål för många av de antipsykotiska läkemedel som används för att behandla patienter med schizofreni. Kromosomala regioner som innehåller ett stort antal CNV rapporteras leda till ökad mottaglighet för schizofreni.

Kopieringsnummervarianter (CNV) har också rapporterats vara associerade med schizofreni, särskilt i kromosomala regioner med stora mängder CNV. En CNV lokaliserad vid genen NRXN1, som kodar för ett neurexinprotein involverat i synaptisk överföring, tros orsaka en funktionsförlustmutation som är associerad med utvecklingen av schizofreni. Förlust av funktionsmutationer vid genen som kodar för histon H3-metyltransferas, ett viktigt enzym för epigenetisk histonmodifiering, har också varit inblandade i genassociationsstudier för schizofreni. Histonmodifiering är inte den enda epigenetiska mekanismen som anses vara vanligen förknippad med schizofreni. Analys av schizofreniassocierade gener avslöjar att riskloki vanligtvis finns nära DNA-metyleringskvantitativa egenskaper (som påverkar CpG-metylering), som har post-transkriptionella modifieringar unikt korrelerade till schizofreni och producerar splitsningsvarianter med starka kromatinassociationer. DNA-metylering, post-transkriptionell modifiering och splitsningsvariation och kromatinmodifieringar är alla framträdande epigenetiska mekanismer, och deras association med schizofreni-riskassocierade loci indikerar att dessa mekanismer kan spela en betydande roll i utvecklingen av sjukdomen.

På väg bort från GWAS har länkstudier visat sig vara misslyckade på grund av interaktionen mellan flera olika gener som alla är involverade i utvecklingen av schizofreni. Det finns också få specifika SNP som huvudsakligen är involverade i utvecklingen av schizofreni, men grupper av SNP kan stå för 30% av den genetiska känsligheten för att utveckla schizofreni.

Forskningsmetoder

Epigenetik kan studeras och forskas genom olika metoder. En av de vanligaste metoderna är att titta på postmortem hjärnvävnad hos patienter med schizofreni och analysera dem för biomarkörer. Andra vanliga metoder inkluderar vävnadskulturstudier av neuroner, genomomfattande analys av icke-hjärnceller hos levande patienter (se PBMC ) och transgena och schizofrena djurmodeller.

Andra studier som för närvarande görs eller som kan göras i framtiden inkluderar longitudinella studier av patienter, "riskpopulationer" och enäggstvillingar, och studier som undersöker specifika gen-miljö-interaktioner och epigenetiska effekter.

Epigenetiska förändringar

Epigenetik (översatt som "ovan genetik") är studiet av hur gener regleras genom reversibla och ärftliga molekylära mekanismer. De epigenetiska förändringarna modifierar genuttrycket genom antingen aktivering av genen som kodar för ett visst protein, eller undertryckande av genen. Det finns två huvudkategorier av modifieringar: metylering av DNA och modifieringar av histoner . Forskningsresultat har visat att flera exempel på båda dessa förändringar är kopplade till schizofreni och dess symtom. Bevis för epigenetisk reglering är fortfarande sparsamt, och precis som genetiska bovar för sjukdomen fortfarande är oklara, finns det inget definitivt svar på vilka epigenetiska förändringar som bör förväntas hos patienter med schizofreni.

Mechanisms of epigenetics
Mekanismer för epigenetik i cellen

DNA-metylering

DNA-metylering är den kovalenta additionen av en metylgrupp till ett segment av DNA-koden. Dessa -CH3-grupper tillsätts till cytosinrester av DNMT (DNA Metytransferases) enzymer. Den bindande metylgruppen till promotorregioner interfererar med bindningen av transkriptionsfaktorer och tystar genen genom att förhindra transkriptionen av den koden. DNA-metylering är en av de mest väl studerade epigenetiska mekanismerna och det har gjorts flera fynd som kopplar den till schizofreni.

Differentiell DNA-metylering har identifierats i det schizofrena epigenomet över 4 olika regioner i hjärnan. Hypermetylering av gener i neurotransmittorvägar (inklusive GAD1, RELN och serotoninvägen) samt hypometylering av gener i andra vägar (såsom den dopaminerga vägen) har observerats hos schizofrena patienter. Ett brett spektrum av genomiska metyleringsmönster har observerats hos patienter med schizofreni, och även om en bestämd förklaring inte finns på plats, finns det tillräckligt med konsekventa avvikelser för att misstänka att differentiell metylering kan spela en betydande roll i patogenesen av schizofreni.

Metylering av GABAergiska gener

Det har genomgående visats i olika studier att nivåerna av reelin och GAD67 är nedreglerade i kortikala och hippocampala vävnadsprover hos individer med schizofreni. Dessa proteiner används av GABAergiska neuroner, och abnormiteter i deras nivåer kan resultera i några av de symtom som finns hos individer med schizofreni. Generna för dessa två proteiner finns i områden av den genetiska koden som kan metyleras (se CpG island ) . Nyligen genomförda studier har visat ett epigenetiskt samband mellan nivåerna av proteinerna och schizofreni. En studie fann att kortikala neuroner med lägre nivåer av GAD67 och reelin också visade ökade nivåer av DNMT1, ett av enzymerna som lägger till en metylgrupp. Det har också visats att ett tillstånd av schizofrenityp kan induceras hos möss när de kroniskt gavs l-metionin, en prekursor som är nödvändig för DNMT-aktivitet. Dessa och andra fynd ger en stark koppling mellan epigenetiska förändringar och schizofreni.

Metylering av BDNF

DNA-metylering kan också påverka uttrycket av BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF-proteinet är viktigt för kognition, inlärning och till och med sårbarhet för tidiga trauman i livet. Sun et al. visade att rädsla tillstånd ledde till förändringar i DNA-metyleringsnivåer i BDNF-promotorregioner i hippocampala neuroner. Det visades också att hämmande av DNMT-aktivitet ledde till förändringar i nivåer av BDNF i hippocampus. Metylering av BDNF-DNA har också visat sig påverkas av postnatala sociala upplevelser, stressig miljö och bristande social interaktion. Dessutom har dessa stimuli också kopplats till ökad ångest, problem med kognition, etc. Även om ett direkt samband mellan schizofreni och BDNF-nivåer inte har fastställts, tyder dessa fynd på ett samband med många problem som liknar symtom.

Histon modifieringar

Histoner är proteiner som DNA-kromosomen är virad runt. Histoner är närvarande som en oktamer (uppsättning av 8 proteiner) och de kan modifieras genom acetylering , metylering , SUMOylering , ubiquitination , fosforylering , etc. Dessa förändringar kan antingen öppna eller stänga kromosomen. Således, beroende på vilken histon som modifieras och den exakta processen, kan histonmodifieringar antingen tysta eller främja genuttryck (medan DNA-metylering nästan alltid tystar).

Eftersom underområdet för histonmodifieringar är relativt nytt, finns det inte många resultat ännu. Undersökningar av dessa epigenetiska regler tyder på att terapeutiska vägar som riktar sig mot epigenetiska mekanismer som differentiell metylering och acetylering kan vara fördelaktiga. Vissa studier har funnit att patienter med schizofreni har högre nivåer av metylering vid H3 (den 3:e histonen i oktameren) i den prefrontala cortex, ett område som kan relateras till de negativa symtomen. Ett framträdande exempel är den ökade repressiva metyleringen av histon 3 (H3K9me2), som har associerats med både ålder för sjukdomsdebut och behandlingsresistens. Det har också visat sig att histonacetylering och -fosforylering ökar vid promotorn för BDNF-proteinet, som är involverat i inlärning och minne.

Nyare studier har funnit att postmortem hjärnvävnad från patienter med schizofreni hade högre nivåer av HDAC , histondeacetylas, ett enzym som tar bort acetylgrupper från histoner. HDAC1-nivåer är omvänt korrelerade med GAD67-proteinuttryck, vilket är minskat hos patienter med schizofreni.

Ärftliga epigenetiska förändringar

Studier har visat att epigenetiska förändringar kan överföras till framtida generationer genom meios och mitos. Dessa fynd tyder på att miljöfaktorer som föräldrarna möter möjligen kan påverka hur barnets genetiska kod regleras. Forskningsresultat har visat att detta stämmer även för patienter med schizofreni. Hos råttor kan överföringen av moderns beteende och till och med stressreaktioner tillskrivas hur vissa gener i moderns hippocampus metyleras. En annan studie har visat att metyleringen av BDNF-genen, som kan påverkas av stress och missbruk i tidigt liv, också kan överföras till framtida generationer.

Förutom epigenetiska effekter som ett resultat av mödrans inflytande under viktiga stadier av neuroutveckling, visar studier att näringsbrist kan resultera i epigenetiska modifieringar som upprätthålls från generation till generation. Historiskt sett tros svält orsaka förändringar i epigenetisk reglering inom det mänskliga genomet. Specifikt tros brist på näringsämnen förändra metyleringsmönster hos däggdjur, och flera fallstudier har visat att svältperioder är positivt korrelerade till ökad förekomst av schizofreni i vissa populationer. Spädbarn födda under svältperioder hade upp till dubbelt så stor risk att utveckla schizofreni eller schizofrenispektrumstörning. Således tror forskare att utvecklingen av schizofreni är kopplad till näringsbrist. Den ledande hypotesen för hur detta åstadkoms är via subtila epigenetiska förändringar efter näringsbrist, såsom hypermetylering av gener i signalvägar, eftersom det är väldokumenterat att kostrestriktioner har en effekt på DNA-metyleringstillstånd. Denna tankegång stöds ytterligare av studier som visar att brister i vissa näringsämnen, inklusive kolin, folat och vitamin B12 som krävs för att skapa S-adenosylmetionin ( SAM), också är kopplade till att öka de epigenetiska faktorer som är förknippade med ökad risk för schizofreni . Bevisen ökar fortfarande på detta område, men de befintliga sambanden är särskilt starka.

Miljörisker och orsaker

Även om det inte har gjorts många studier som kopplar miljöfaktorer till schizofrenirelaterade epigenetiska mekanismer vid denna tidpunkt i fältet, har några studier visat intressanta resultat. Avancerad faderålder är en av riskfaktorerna för schizofreni, enligt nyare forskning. Detta är genom mutagenes, som orsakar ytterligare spontana förändringar, eller genom genomisk prägling. När föräldern åldras kan fler och fler fel uppstå i den epigenetiska processen. Det finns också bevis på sambandet mellan inandning av bensen genom förbränning av ved och schizofren utveckling. Detta kan ske genom epigenetiska förändringar. Metamfetamin har också kopplats till schizofreni eller liknande psykotiska symtom. En nyligen genomförd studie fann att metamfetaminanvändare hade förändrade DNMT1-nivåer, liknande hur patienter med schizofreni har visat onormala nivåer av DNMT1 i GABAergiska neuroner.

Forskning har visat att det inte finns en 100% sannolikhet för genetiskt nedärvning av schizofreni- som i monozygota tvillingpar, när en tvilling diagnostiseras med schizofreni, finns det bara en 50% chans att den andra tvillingen också kommer att få diagnosen schizofreni. Detta fynd visar att miljöpåverkan spelar en roll i utvecklingen av schizofreni.

Maternal effekter har också visat sig öka graden av schizofreni. Det har antagits att spädbarn födda på vintern och våren har högre frekvens av schizofreni än spädbarn som föds på sommaren och hösten på grund av ökningen av luftvägsinfektioner under de kallare månaderna. Dessutom visade en studie att moderns luftvägsinfektion ökade graden av schizofreni "tre till sju gånger", och om mödrarna inte skulle ha fått luftvägsinfektionen, "skulle 14 till 21% av schizofrenifallen ha förhindrats." De relativa mängderna av pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska föreningar som finns i moderns serum är associerade med uppkomsten av schizofreni, vilket framgår av studier där mängder av interleukin 6 och interleukin 10, pro- respektive anti-inflammatorisk, manipulerades. Det rapporterades att ökning av mängden interleukin 10 eller minskning av mängden interleukin 6 minskade immunsystemets effekter på fostret. Dessa långvariga effekter kan indikera epigenetiska effekter hos avkomman, men det är fortfarande obekräftat. En studie från 2018 fann att patienter med schizofreni hade hypometylering - associerad med ökat uttryck av en gen - av IP6-promotorregionen jämfört med kontrollpersonerna.

DNA-metyleringsmönster har kopplats till ökad schizofrenirisk. Specifikt har hypermetylering av promotorregionen rapporterats undertrycka uttryck av reelin (RELN) i frontala och prefrontala cortex. Högre DNA-metyleringsnivåer av RELN-promotorer har observerats hos schizofrena patienter. Flera andra gener, inklusive GABAerga, dopaminerga och serotonerga gener, har också visat sig ha olika metylering i mönster hos de som drabbas av schizofreni. De med schizofreni har också noterats ha ökade mängder DNMT1, som är involverat i regleringen av metylering vid CpG-ställen. Jaffe et al. fann nyligen att 2104 CpG-ställen var olika metylerade i den prefrontala cortex de med schizofreni jämfört med de utan schizofreni. Mest anmärkningsvärt, de differentiellt metylerade platserna hittades i gener som har att göra med "embryonal utveckling, cellöde-engagemang och nervsystemets differentiering" såväl som tidsperioden mellan sen graviditet och tidigt liv.

Prenatal maternal stress (PNMS) är också associerat med schizofreni och schizofrenispektrumstörningar (SSD). Flera studier har visat att ökad PNMS är kopplad till minskad fostertillväxt hos män som senare utvecklar SSD. Det har också visat sig att PNMS som leder till ökad sjuklighet och dödlighetsutfall också är associerade med ökad risk för SSD-utveckling hos män. PNMS, särskilt under tidig graviditet, har också associerats med motoriska brister och beteendesvårigheter under den pre-morbida perioden innan schizofreni debuterade, framför allt hos män.

En av de mest intressanta fynden som relaterar en miljöfaktor med schizofrena epigenetiska mekanismer är exponering för nikotin. Det har rapporterats allmänt att 80 % av patienterna med schizofreni använder någon form av tobak. Dessutom verkade rökning öka kognitionen hos personer med schizofreni. Det var dock bara en nyligen genomförd studie Satta et al. som visade att nikotin leder till minskade nivåer av DNMT1 i GABAergiska musneuroner, en molekyl som lägger till metylgrupper till DNA. Detta ledde till ökat uttryck av GAD67.

Forskningsbegränsningar

Det finns flera begränsningar för nuvarande forskningsmetoder och vetenskapliga rön. Ett problem med postmortemstudier är att de bara visar en enda ögonblicksbild av en patient med schizofreni. Det är därför svårt att relatera om biomarkörfynd är relaterade till patologin för schizofreni.

En annan begränsning är att den mest relevanta vävnaden, hjärnans, är omöjlig att få fram hos levande patienter med schizofreni. För att komma runt detta har flera studier använt mer tillgängliga källor, som lymfocyter eller könscellinjer, eftersom vissa studier har visat att epigenetiska mutationer kan upptäckas i andra vävnader.

Epigenetiska studier av störningar som schizofreni är också föremål för subjektiviteten hos psykiatriska diagnoser och den spektrumliknande karaktären hos psykiska problem. Detta problem med klassificering av psykiska problem har lett till mellanliggande fenotyper som kanske passar bättre.

Upptäckt och behandling

Tillkomsten av epigenetik som en väg att bedriva forskning om schizofren har medfört många möjligheter för både tidig upptäckt, diagnoser och behandling. Även om detta område fortfarande är i ett tidigt skede har det redan gjorts lovande resultat. Vissa postmortem hjärnstudier som tittar på genuttrycket av histonmetylering har visat lovande resultat som kan användas för tidig upptäckt hos andra patienter. Men huvuddelen av det translationella forskningsfokuset och resultaten har varit på terapeutiska interventioner.

Terapeutik

Eftersom epigenetiska förändringar är reversibla och mottagliga farmakologiska behandlingar och läkemedel, finns det mycket lovande att utveckla behandlingar. Som många har påpekat är schizofreni en livslång sjukdom som har utbredda effekter. Det kanske inte är möjligt att helt vända sjukdomen. Även om det är oåterkalleligt, kan livet för patienter med schizofreni förbättras avsevärt genom behandlingar som lindrar symtomen. Behandlingar som antipsykotiska mediciner för schizofreni är effektiva, men de har ofta allvarliga biverkningar, och läkare försöker alltid förbättra patienternas behandlingsresultat. Nyligen genomförda studier tyder på att det kan vara möjligt att förbättra befintliga behandlingar genom epigenetiska metoder. Detta ger en lovande ny riktning för sjukdomshantering. Läkemedel som direkt påverkar epigenetiska markörer skulle kunna användas för att förbättra effektiviteten av en patients nuvarande behandling eller helt och hållet fungera som ett uppdaterat behandlingsregiment.

Som tidigare diskuterats är schizofreni associerad med förhöjda nivåer av genmetylering och repressiva histonmärken, inklusive H3K9me2. Humörstabilisatorer har blivit en terapeutisk metod av intresse för att behandla schizofreni på grund av deras förmåga att vända epigenetiska förändringar som repressiva histonmärken. Humörstabilisatorer som är kända för att rikta in sig mot epigenetiska markörer associerade med schizofreni inkluderar litium , valproat , lamotrigin och karbamazepin .

Inriktning mot histoner

HDAC (histondeacetylas)-hämmare är en klass av läkemedel som undersöks. Studier har visat att nivåerna av reelin och GAD67 (som är sänkta i schizofrena djurmodeller) båda är uppreglerade efter behandling med HDAC-hämmare. Dessutom finns det den extra fördelen med selektivitet, eftersom HDAC-hämmare kan vara specifika för celltyp, vävnadstyp och även regioner i hjärnan.

Valproat, ett psykotropiskt läkemedel, är en HDAC-hämmare som ofta används för att behandla patienter med schizofreni. Valproat leder till både ökad H3- och H4-acetylering samt ökade GAD67- och reelin-mRNA-nivåer i lymfocyter. Litium har också visat sig vara mycket effektivt för att öka histonacetylering och närvaro av GAD67 och reelin-transkript hos patienter som upplever psykotiska symtom.

HMT (histondemetylas)-hämmare verkar också på histoner. De förhindrar demetylering av H3K4 histonproteinet och öppnar upp den delen av kromatinet. Tranylcypromin, ett antidepressivt medel , har visat sig ha HMT-hämmande egenskaper, och i en studie visade behandling av patienter med schizofreni med tranylcypromin förbättringar avseende negativa symtom.

I tidiga studier visades imipramin , ett antidepressivt läkemedel, kunna ta bort det repressiva epigenetiska märket H3K9me2. Minskande repression vid denna markör verkar förbättra behandlingsresultaten för patienter som tar antipsykotiska läkemedel.

Inriktning på DNA-metylering

Bland långtidsanvändare av antipsykotiska läkemedel finner vävnadsanalys efter slakt att gener som vanligtvis är metylerade hos patienter med psykos är hypometylerade efter livslång antipsykotisk användning. Med andra ord kan antipsykotiska läkemedel minska metylering av gener hos långtidsanvändare. Att ta bort repressiva epigenetiska märken är bara en del av hur dessa läkemedel modifierar epigenomet hos patienter med psykotiska symtom. Antipsykotika är förknippade med både induktion och hämning av DNA-metylering, vilket kan leda till samtidig upp- och nedreglering av olika gener hos patienter. Även om betydande variationer i metyleringsmönster har registrerats hos patienter som använder antipsykotiska läkemedel, är bevisen på detta område ännu inte tillräckliga för att fastställa den exakta mekanismen bakom hur dessa läkemedel påverkar metylering. Schizofreni är en komplex, mångfacetterad sjukdom, och mångfalden av metyleringsmönster som observerats bekräftar denna kunskap.

DNMT-hämmare har också visat sig öka nivåerna av upprullningsproteinet och GAD67 i cellkulturer. Vissa av de nuvarande DNMT-hämmarna, som zebularin och prokainamid, passerar dock inte blod-hjärnbarriären och skulle inte visa sig vara en lika effektiv behandling. Medan DNMT-hämmare skulle förhindra tillägg av en metylgrupp, finns det också forskning gjord på DNA-demetylatinducerare, som farmakologiskt skulle inducera avlägsnande av metylgrupper. Nuvarande antipsykotiska läkemedel, som klozapin och sulpirid , har också visat sig inducera demetylering.

Se även

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetics_of_schizophrenia&oldid=1136443323 "