De novo proteinsyntes teori om minnesbildning

De novo proteinsyntesteorin om minnesbildning är en hypotes om bildandet av de fysiska minneskorrelaten i hjärnan . Det är allmänt accepterat att de fysiologiska korrelaten för minnen lagras i synapsen mellan olika neuroner . Den relativa styrkan hos olika synapser i ett nätverk av neuroner bildar minnesspåret, eller ' engram ', även om de processer som stöder detta fynd är mindre noggrant förstådda. Teorin om de novo proteinsyntes säger att produktionen av proteiner krävs för att initiera och potentiellt bibehålla dessa plastiska förändringar i hjärnan. Det har mycket stöd inom neurovetenskapen , men vissa kritiker hävdar att minnen kan göras oberoende av proteinsyntes.

Historia

Ursprungligen användes proteinsynteshämmare (PSI) endast som antibiotika . Genom olika mekanismer som är unika för varje PSI skulle de hämma syntesen av proteiner , vanligtvis på translationsnivå. De uppnådde ryktbarhet inom det biologiska forskarsamhället, när forskning om proteinsyntes krävde PSI:er för att undersöka vissa fysiologiska processer. Genom denna forskningslinje fann man att injektion av PSI i hippocampus resulterade i minnesförlust : de minnen som genomgick konsolidering vid tidpunkten för injektionen gick förlorade (Flexner & Flexner, 1966). Efter injektionen skulle djuren (vanligtvis råttor) få sina minnen omtestade och, som en konsekvens av avbruten minneskonsolidering, reagerade de på en välbekant situation som om de befann sig i en ny miljö. Detta gav upphov till teorin om de novo proteinsyntes: bildandet av ett långtidsminne kräver syntes av nya proteiner.

Eric Kandel etablerade många av de biokemiska markörerna för inlärning och minne i Aplysia (Kalifornisk havssnigel) på 1970-talet, eftersom hans fynd antydde potentiella vägar kring proteinsyntes (Abel, Nguyen, Barad, Deuel, Kandel & Bourtchouladze, 1997). Han vann Nobelpriset 2000 för sin forskning (Kandel, nd). Samma år publicerade Nader sina resultat om ansvarsskyldigheten för hämtade minnen som redan hade genomgått konsolidering. (Nader, Schafe, & Le Doux, 2000). Till exempel är minnen från tidigare händelser exempel på minnen som redan har konsoliderats. Nader upptäckte att hämtade minnen som blev återaktiverade i minnets process skulle kräva konsolidering igen. Olika faktorer kan avbryta denna process; men utan proteinsyntes skulle återkonsolidering av minnet inte inträffa och skulle resultera i potentiell förlust av det hämtade minnet. Detta har varit känt som rekonsolidationsteorin om minne, som säger att, efter reaktivering, minnen genomgår en process som liknar initial konsolidering för att återställa dem till deras permanenta tillstånd. Sedan dess har en mängd forskning gjorts för att klargöra de mekanismer, gener och proteiner som är involverade i minnets fysiologiska korrelat.

Proteinsynteshämmare

Proteinsynteshämmare är en klass av antibiotika, som förhindrar produktionen av nya proteiner genom att hämma cellens genuttryck ("Proteinsynthesis inhibitors", PSI). De verkar i allmänhet på ribosomnivå genom olika mekanismer som hindrar ribosomen från att fullborda translation (Vazquez, 1967). Proteinsynteshämmare som verkar i prokaryota celler används ofta som kliniskt ordinerade antibiotika, medan de som verkar av eukaryota celler har anpassats för forskningsändamål. I forskning inkluderar vanliga PSI:er anisomycin , cykloheximid och puromycin - även om användningen av puromycin nyligen har upphört på grund av dess toxiska egenskaper och många biverkningar (Burka, Ballas, & Sabesin, 1975). Anisomycin har relativt hög effektivitet i att hämma proteinsyntes och har ett stort effektivt tidsfönster (Villers, Godaux, & Ris, 2012). Cykloheximid används ofta i akuta studier på grund av dess höga nivå av hämning och lätthet att reversibla (Villers, Godaux, & Ris, 2012).

Fysiologiska förändringar

Långsiktig potentiering

En forskningslinje undersöker långsiktig potentiering (LTP), en process som beskriver hur ett minne kan konsolideras mellan två neuroner, eller hjärnceller, i slutändan genom att skapa en krets i hjärnan som kan koda ett minne. För att initiera en inlärningskrets mellan två neuroner beskrev en framträdande studie användning av stelkrampsstimuleringar för att depolarisera en neuron med 30mV, vilket i sin tur aktiverade dess NMDA-glutamatreceptorer (Nowak, Bregestovski, Ascher, Herbert, & Prochiantz, 1984). Aktiveringen av dessa receptorer resulterade i att Ca 2+ översvämmade cellen, vilket initierade en kaskad av sekundära budbärare. Kaskaden av resulterande reaktioner, som åstadkoms av sekundära budbärare, avslutas med aktiveringen av cAMP-responsbindande elementprotein (CREB), som fungerar som en transkriptionsfaktor för olika gener och initierar deras uttryck (Hawkins, Kandel, & Bailey, 2006). Vissa förespråkare hävdar att generna stimulerar förändringar i kommunikationen mellan neuroner, som ligger till grund för minnets kodning; andra tyder på att generna är biprodukter av LTP-signalvägen och inte är direkt involverade i LTP. Men efter kaskaden av sekundära budbärare skulle ingen ifrågasätta att fler AMPA-receptorer förekommer i den postsynaptiska terminalen (Hayashi et al., 2000). Högre antal AMPA-receptorer, tillsammans med ovannämnda händelser, möjliggör ökad avfyringspotential i den postsynaptiska cellen, vilket skapar en förbättrad inlärningskrets mellan dessa två neuroner (Hayashi et al., 2000). På grund av den specifika, aktivitetsberoende karaktären hos LTP är det en idealisk modell för ett neuralt minneskorrelat, som postulerats av många studier; tillsammans visar dessa studier att avskaffandet av LTP förhindrar bildandet av minne på neuronnivå (Hawkins, Kandel, & Bailey, 2006).

Systemkonsolidering

Systemkonsolidering är den process genom vilken minnen flyttas från ett sårbart tillstånd till ett ganska permanent (Sutherland & Lehman, 2011). Den beskriver också roller som vissa hjärnstrukturer, framför allt hippocampus, spelar i minneskonsolidering och i vilken utsträckning vissa typer av minnen kan konsolideras. LTP beskriver konsolidering på cellnivå, vilket är konsolideringen av ett minne som sker mellan enskilda neuroner. Initialt börjar cellulär konsolidering, eller LTP, i hippocampus; där kan proteinsynteshämmare, tetrodotoxin , lidokain , lesioner och andra faktorer störa hippocampus aktivitet och orsaka minnesbrist (Sutherland & Lehman, 2011). Systemkonsolideringsteorin om minne undersöks vanligtvis genom att studera minnesförlusten för tidigare händelser (retrograd amnesi) som uppstår som ett resultat av skada på hippocampus, som är involverad i systemkonsolidering. Retrograd amnesi kan vara antingen tidsmässigt graderad (äldre minnen påverkas mindre) eller platt (alla minnen, oavsett ålder, påverkas lika mycket), beroende på vilken typ av minne som kodas och graden av skada på hippocampus (Sutherland & Lehman, 2011).

Semantiskt minne

Semantiska minnen (minnen av fakta) är en typ av minne som är teoretiserad att genomgå fullständig systemkonsolidering i hippocampus. Komplett systemkonsolidering kan så småningom göra semantiska minnen permanenta, i vilket tillstånd de blir oberoende av hippocampus (Sutherland & Lehman, 2011). Det finns bevis på att semantiska minnen existerar oberoende av någon hjärnstruktur, särskilt med tanke på att skadan retrograd amnesi tillfogar det semantiska minnet är temporärt graderat: det finns en högre sannolikhet för att äldre minnen behålls även när hippocampus är fullständigt skadad (Sutherland & Lehman , 2011). Nyare semantiska minnen visar en mer varierande sannolikhet för retainability, eftersom de kan påverkas av minimal eller fullständig förstörelse av hippocampus (Sutherland & Lehman, 2011).

Episodiskt minne

Episodiska minnen (minnen av ögonblick eller händelser) är en typ av minne som kanske inte genomgår fullständig systemkonsolidering; som ett resultat förblir de helt beroende av hippocampus (Sutherland & Lehman, 2011). Därför kan de inte existera oberoende av några hjärnstrukturer, till skillnad från semantiska minnen. Bevis visar att fullständig skada på hippocampus resulterar i platt retrograd amnesi för episodiska minnen, inklusive äldre minnen (Sutherland & Lehman, 2011). Men om hippocampus bara är delvis skadad, är det möjligt för minnesförlusten att ha en tidsgradient (Sutherland & Lehman, 2011) som liknar den som ses med semantiska minnen: äldre minnen är mer benägna att behållas och nyare minnen mindre.

Sömn och systemkonsolidering

Mekanismen för systemkonsolidering är okänd, men det har fastställts att proteinsyntes måste ske i cortex , där hippocampus oberoende minne lagras, och att sömn sannolikt kommer att spela en roll i systemkonsolidering (Stickgold & Walker, 2005). Många gener uppregleras under sömnen, och därför finns det en möjlighet att proteinsyntesen är aktiv i sömnkonsolidering (Stickgold & Walker, 2005). Det återstår att se om kortikal konsolidering använder samma mekanismer som hippocampus för att etablera minnesspåret.

Föreslagna de novo-proteiner

När det väl konstaterades att proteiner var involverade i bildandet av minnen, och en förståelse för hur processerna kring proteinerna fungerade bildades, var nästa steg att identifiera kandidater för plasticitetsrelaterade proteiner (proteiner som skulle stödja de plastiska förändringarna mellan neuroner, PRP). Medan många molekyler, proteiner och enzymer har varit inblandade i de associerade minnesprocesserna, är det en utmaning att identifiera de specifika proteiner som syntetiseras specifikt för att underlätta minnet. Nedan listas de vanligaste kandidaterna för PRP:er som stöder minnes- och inlärningsfunktioner.

PKMzeta

2011 föreslog Todd Sacktor en modell för hur de novo proteinsyntes modulerar plasticitet. Protein Kinase M zeta ( PKMzeta) är ett plasticitetsrelaterat protein som reglerar de fysiologiska processer som ligger till grund för inlärning och minne i Sacktors modell. PKMzeta är en isoform av proteinkinas C, som skiljer sig genom att den inte har en autohämmande domän som kräver höga nivåer av substrat för att permanent aktivera enzymet (Sacktor, 2011). PKMzeta mRNA transporteras till dendriternas synaptiska zoner, där det översätts genom aktiviteten hos flera signalvägar associerade med LTP (Sacktor, 2011). Efter uttryck kräver PKMzeta en initial fosforylering av fosfoinositid-beroende proteinkinas 1 (PDK1), varefter den kan fungera ohämmat (Sacktor, 2011). Protein som interagerar med C-kinas 1 (PICK1) sprider normalt det endocytiska avlägsnandet av AMPA-receptorer som innehåller GluR2- subenheten från de postsynaptiska regionerna (Sacktor, 2011). PKMzeta och PICK1 delar ett gemensamt bindningsställe, vilket gör att de kan bilda ett multiproteinkomplex (Sacktor, 2011). N-etylmaleimid-känslig faktor (NSF) kan störa bindningen av PICK1 till C-terminalen av AMPA-receptorerna (Sacktor, 2011). Detta tillåter PKM zeta att fosforylera receptorerna, vilket transporterar dem till synapsen och möjliggör enklare excitabilitet av neuronen (Sacktor, 2011). När det är i membranet används ett tätt tyrosinbindningsställe i GluR2 AMPA-receptorerna av brefeldinresistent Arf-GEF 2 (BRAG2) för att aktivt avlägsnas från synapsen, där det upprätthålls i vesiklar av PICK1 (Sacktor, 2011). PMKzeta fosforylerar kontinuerligt GluR2 AMPA-receptorerna för att bibehålla deras närvaro i det synaptiska membranet (Sacktor, 2011). Det har gjorts många studier för att bekräfta rollerna för var och en av dessa molekyler, även om det alltid finns tvivel och spekulationer om alternativa processer (Villers, Godaux, & Ris, 2012).

PKMzeta är en utmärkt modell för hypotesen om de novo proteinsyntes. Effekterna av LTP-summering för att tillåta att PKMzeta transkriberas, vilket kräver ribosomal aktivitet i dendriterna (Sacktor, 2011). Blockering av translation eller transkription av proteiner skulle förhindra att PKMzeta uttrycks, vilket förhindrar förstärkning av neuronala nätverk som ligger bakom ett minne (Hawkins, Kandel, & Bailey, 2006). På grund av dess långa halveringstid påverkas inte underhållet av receptorer vid en synaps av PSI (Sacktor, 2011). Men skapandet av ett nytt minne skulle kräva nytt PKMzeta-uttryck, vilket förklarar specificiteten hos PSI-inducerad amnesi (Sacktor, 2011).

Hjärnhärledd neurotrofisk faktor

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) är ett neurotrofin associerat med plasticitet och tillväxt av det centrala nervsystemet (Lu, Christian, & Lu, 2007). Det är en PRP-kandidat eftersom dess uttryck är nära relaterat till aktivitet, och abnormiteter i dess översättning och signalering resulterar i L-LTP-underskott och minnesförlust (Lu, Christian, & Lu, 2007). BDNF har visat sig öka aktiviteten hos tidig LTP, men de längre varaktiga faserna av LTP tros kräva proteinsyntes (Lu, Christian, & Lu, 2007). BDNF-translationshämning genom PSI har visat den karakteristiska LTP-blockeringen och amnesi, vilket har följts upp med genetiska knockouts av den BDNF-uttryckande genen (Lu, Christian, & Lu, 2007). Hos dessa djur med brist på BDNF kan appliceringen av extern BDNF möjliggöra induktion av LTP (Lu, Christian, & Lu, 2007). Det har förekommit fall där BDNF inte behövt vara närvarande för induktion av LTP, vilket tyder på att det faktiskt kan finnas många parallella PRP-vägar som leder till minnesbildning (Lu, Christian, & Lu, 2007).

BDNF och PKMzeta har vissa interaktionseffekter. När LTP inducerades i cellkulturer på BDNF-beroende sätt (Theta burst-stimulering eller en ökning av cAMP-koncentration) avskaffades det med appliceringen av ZIP (zeta-inhibitorisk peptid), ett protein som ansågs specifikt inaktivera PKMzeta (Mei, et al. , 2011). Detta tyder på att PKMzeta är slutmodulatorn för LTP och inlärning (Mei, et al., 2011). Som väntat sjönk PKMzeta-nivåerna när PSI applicerades, men konstigt nog var detta inte fallet om BDNF också användes (Mei, et al., 2011). Dessa fynd visar att BDNF modulerar LTP-processen för att göra den proteinsyntesoberoende, i motsats till teorin om de novo proteinsyntes.

Kritik

Elektrisk aktivitet

När anisomycin appliceras på hippocampus kan aktiva minnen inte konsolideras helt och går förlorade. När anisomycin appliceras på cellkulturer upphör den elektriska aktiviteten i kulturerna (Sharma, Nargang, & Dickson, 2012). Denna speciella egenskap hos PSI togs inte hänsyn till när teorin om de novo proteinsyntes etablerades, och är en alternativ förklaring till minnesförlusteffekterna av PSI. Om en neuron inte är elektriskt aktiv, överför den inte information; därför kan avsaknaden av elektrisk aktivitet i neuronen i sig vara ansvarig för förlusten av ett minne (Sharma, Nargang, & Dickson, 2012). Anisomycin administrerat i en dos som hämmar 95 % av proteinsyntesen och tillhörande elektrisk aktivitet är inte den högsta dosen som används i PSI-forskning (Sharma, Nargang, & Dickson, 2012). Högre doser kan förändra andra processer än proteinsyntesen för att orsaka tystnad av neural aktivitet, med tanke på att Puromycin har cytotoxiska egenskaper, så det är möjligt att andra PSI kan ha liknande effekter som manifesterar sig i avbrott av neural avfyring (Burka, Ballas och Sabesin, 1975). Dessutom har anisomycin visat sig orsaka en betydande katekolaminfrisättning som sker samtidigt med neural suppression, vilket inte har förklarats fullständigt ännu (Sharma, Nargang, & Dickson, 2012). Dessa andra biverkningar än hämningen av proteinsyntes kan förklara de minnesförlusteffekter som PSI inducerar, men dessa fynd är relativt nya och förväntas få mycket forskningsuppmärksamhet inom en snar framtid.

Minnesbildning och LTP oberoende av proteinsyntes

Att demonstrera att minnen kan bildas, och att LTP kan initieras, utan proteinsyntes minskar starkt styrkan i de novo-teorin, som uttryckligen säger att syntes krävs för att bilda minnen. Som ett resultat har många studier visat olika sätt att inducera dessa händelser medan prover är under effekterna av anisomycin eller andra proteinsynteshämmare (Villers, Godaux, & Ris, 2012). BDNF applicerad på cellkulturer med PSI genomgår fortfarande LTP, vilket tyder på att posttranslationella modifieringar som fosforylering eller horisontell transport skulle kunna användas i frånvaro av proteinsyntes (Lu, Christian, & Lu, 2009). ZIP har dessutom amnesiaeffekter, men dess specificitet för PKMzeta har ifrågasatts, vilket ifrågasätter PKMzeta-modellens noggrannhet (Wu-Zhang, et al., 2012).

  • Abel, T., Nguyen, P., Barad, M., Deuel, T., Kandel, E., & Bourtchouladze, R. (1997). Genetisk demonstration av en roll för pka i den sena fasen av ltp och i hippocampus-baserat långtidsminne. Cell, 88, 615-626.
  • Burka, ER, Ballas, SK och Sabesin, SM (1975). Toxisk effekt av puromycin på erytrocytmembran som inte är relaterad till hämning av proteinsyntes. Blood, 45(1), 21–27.
  • Flexner LB, Flexner JB (1966). Effekt av acetoxicykloheximid och av en acetoxicykloheximid-puromycinblandning på cerebral proteinsyntes och minne hos möss. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 55, 369-374.
  • Hawkins, RD, Kandel, ER, & Bailey, CH (2006). Molekylära mekanismer för minneslagring i aplysia. biologisk bulletin, 210(3), 174–191.
  • Hayashi, Y., Hayashi, SH, Esteban, JA, Piccini, A., Poncer, JC, & Poncer, M. (2000). driva AMPA-receptorer in i synapser med LTP och CaMKII: Krav på GluR1- och PDZ-domäninteraktion. Science, 287(5461), 2262–2267.
  • Kandel, ER (nd). Eric R. Kandel - Självbiografi. Nobelprize.org. Hämtad 4 november 2012 från http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2000/kandel-autobio.html
  • Lu, Y., Christian, K., & Lu, B. (2007). BDNF: En nyckelregulator för proteinsyntesberoende LTP och långtidsminne? Neurobiologi of Learning and Memory, 89(3), 312–323. doi:10.1016/j.nlm.2007.08.018.
  • Mei, F., Nagappan, G., Ke, Y., Sacktor, TC, Lu, B. (2011). BDNF underlättar L-LTP-underhåll i frånvaro av proteinsyntes genom PKMζ. PLoS ETT. 6(6): e21568.
  • Nader, K., Schafe, GE och Le Doux, JE (2000). Rädsla minnen kräver proteinsyntes i amygdala för rekonsolidering efter uttag. Nature, 406, 722–726. doi:10.1038/35021052.
  • Nowak, L., Bregestovski, P., Ascher, P., Herbert, A., & Prochiantz, A. (1984). Magnesium portar glutamataktiverade kanaler i mus centrala neuroner. Nature, 307(2), 462–465. doi:10.1038/307462a0.
  • Proteinsynteshämmare. (nd). Hämtad från https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68011500
  • Sharma, AV, Nargang, FE, & Dickson, CT (2012). Neurosilens: Kraftigt undertryckande av neural aktivitet efter intracerebral administrering av proteinsyntesinhibitorn anisomycin. Journal of Neuroscience, 32(7), 2377–2387. Hämtad från doi: 10.1523/JNEUROSCI.3543-11.2012.
  • Sheng, M. & Greenberg, ME (1990). Regleringen och funktionen av c-fos och andra omedelbara tidiga gener i nervsystemet. Neuron, 4, 447–485.
  • Stickgold, R., & Walker, MP (2005). Minneskonsolidering och rekonsolidering: Vilken roll har sömnen? Trends in Neurosciences, 28(8), 408–415. doi:10.1016/j.tins.2005.06.004.
  • Sutherland, RJ, & Lehman, H. (2011). Alternativa föreställningar om minneskonsolidering och hippocampus roll på systemnivå hos gnagare. Current Opinion in Neurobiology, 21(3), 446–451. Hämtad från https://dx.doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007 .
  • Vazquez, D. (1967). hämmare av proteinsyntes på ribosomnivå: Studier på deras verkningsställe. Livsvetenskap, 6, 381–386.
  • Villers, A., Godaux, E., & Ris, L. (2012). Långvarig LTP kräver varken upprepade träningar för dess induktion eller proteinsyntes för dess utveckling. PLoS ONE, 7(7), e40823. doi:10.1371/journal.pone.0040823.
  • Wu, X, et al. (2004). AMPA skyddar odlade neuroner mot glutamatexitotoxicitet genom en fosfatidylinositol 3 kinasberoende aktivering i extracellulärt signalreglerat kinas för att uppreglera BDNF-genuttryck. Journal of neurochemistry, 90, 807–818. doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02526.x.
  • Wu-Zhang AX, Schramm CL, Nabavi S, Malinow R, Newton AC (2012) Cellulär farmakologi av proteinkinas M zeta (PKMzeta) står i kontrast till dess in vitro-profil: implikationer för PKM zeta som förmedlare av minne. J Biol Chem 287: 12879-85

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=De_novo_protein_synthesis_theory_of_memory_formation&oldid=1093888769 "