LTP-induktion
Induktionen av NMDA-receptorberoende långsiktig potentiering (LTP) i kemiska synapser i hjärnan sker via en ganska enkel mekanism. En avsevärd och snabb ökning av kalciumjonkoncentrationen inuti den postsynaptiska cellen (eller mer specifikt, i den dendritiska ryggraden ) är troligen allt som krävs för att inducera LTP. Men mekanismen för kalciumleverans till den postsynaptiska cellen för att inducera LTP är mer komplicerad.
AMPA-receptorns roll
AMPA -receptorn (AMPAR) är motorn som driver excitatoriska postsynaptiska potentialer (EPSPs). Medan vissa former av AMPAR kan leda kalcium, gör de flesta AMPAR som finns i neocortex inte det. AMPAR, när två glutamatmolekyler binds , genomgår en konformationsförändring som liknar öppningen av ett musselskal. Denna konformationsförändring öppnar en jonkanal inom AMPAR-proteinstrukturen som tillåter natriumjoner att flöda in i cellen och kaliumjoner att flöda ut (dvs. det är en blandad katjonledande kanal). Na +- och K + -permeabiliteterna för AMPAR-kanalen är ungefär lika, så när denna kanal är öppen tenderar den resulterande förändringen i membranpotential mot noll (lite mer än halvvägs mellan jämviktspotentialerna EK och E Na ) . Denna balanspunkt uppnås vid cirka 0 mV (dvs. omkastningspotentialen för EPSP-strömmen är ungefär 0 mV). Den postsynaptiska membranpotentialen kommer dock inte att förändras med mer än några millivolt från vilopotential med en enda presynaptisk frisättning av glutamat, eftersom inte många AMPAR-kanaler öppnas. Livslängden för glutamatet i den synaptiska klyftan är för kort för att tillåta mer än en kort öppning av AMPAR-kanalen, vilket endast orsakar en liten depolarisering . Den öppna AMPAR-kanalen anses ofta vara icke-kalciumgenomsläpplig, men detta är bara en approximation eftersom AMPAR med vissa subenhetssammansättningar kommer att tillåta kalcium, om än på olika nivåer och frekvens till NMDAR.
Historiskt sett har det mest använda experimentella sättet att inducera LTP varit att leverera en tetanisk stimulering till det presynaptiska axonet i en synaps eller grupp av synapser. Frekvensen för denna stelkramp är typiskt 100 Hz, och varaktigheten vanligtvis 1 s. En enda AMPAR-medierad EPSP har en stigtid till topp på cirka 2–5 ms och en varaktighet på cirka 30 ms. Om en synaps stimuleras vid 100 Hz, kommer den presynaptiska neuronen att försöka frigöra glutamat en gång var 10:e ms. En EPSP som inträffar endast 10 ms efter en tidigare EPSP kommer att anlända vid en tidpunkt då den tidigare EPSP har sin toppamplitud. Sålunda, under ett 100 Hz-stimuleringståg, kommer varje EPSP att lägga till membrandepolariseringen orsakad av de tidigare EPSP:erna. Denna synaptiska summering driver membranpotentialen mot värden som inte kunde nås med enstaka synaptiska stimuli. När EPSP:erna summerar kommer de att överskrida spiktröskeln.
NMDA-receptorns roll
NMDA -receptorn (NMDAR) bidrar inte, i vilande eller nära vilande membranpotentialförhållanden, signifikant ström till EPSP. Efter den presynaptiska frisättningen av glutamatet som binder till och öppnar AMPAR, binder NMDAR även detta glutamat och öppnar. Ström flyter dock inte genom NMDAR-jonkanalen eftersom den omedelbart blockeras av en magnesiumjon (Mg2 + ) som binder till en plats "inuti" den öppna poren i NMDAR-kanalen. Magnesium har tillgång till detta bindningsställe endast när NMDAR-kanalen öppnas genom glutamatbindning, ett så kallat öppet kanalblock .
Magnesiumblockad
Det som gör denna magnesiumblockad av NMDAR-kanalen särskilt betydelsefull när det gäller LTP-induktion är att blocket är membranspänningsberoende. Grunden för detta spänningsberoende är relativt okomplicerad. NMDAR-kanalen är ett transmembranprotein ; det vill säga, det spänner över cellmembranet. Som sådan spänner den också över det elektriska fältet som genereras av membranpotentialen. Magnesiumbindningsstället i NMDAR-kanalen är fysiskt beläget inom detta elektriska fält. Magnesiumjoner som bär en dubbel positiv laddning kan påverkas av fältet. När cellen är hyperpolariserad stabiliseras magnesium inne i kanalen (dvs de två positiva laddningarna på magnesiumjonen dras mot det elektriska fältets negativa pol, som pekar mot insidan av cellen). När en cell depolariseras försvagas fälteffekten på magnesiumjonen och uppehållstiden för magnesiumjoner i kanalen minskar. Således är kinetiken för bindningsreaktionen mellan magnesium och NMDAR-kanalen sådan att magnesium periodiskt avbinder och lämnar kanalen, bara för att ersättas av en annan magnesiumjon. Under den (mycket korta) tid som magnesiumet är frånvarande från den öppna kanalen, kan andra joner (som natrium och kalcium) strömma genom kanalen. Men när cellen är mer hyperpolariserad stabiliseras det bundna tillståndet av magnesium och det lämnar kanalen mer sällan och under en kortare tid (i genomsnitt). När cellen är mindre hyperpolariserad lämnar magnesiumet kanalen oftare och håller sig borta längre (i genomsnitt). Därför är magnesiumblockaden av den öppna NMDAR-kanalen membranspänningsberoende.
Medan själva NMDAR-kanalen visar lite eller inget spänningsberoende (dess öppna kanal I/V-kurva är mer eller mindre linjär), ger magnesiumblockets spänningsberoende effektivt, om indirekt, spänningsberoende till denna kanal. Således är NMDAR-kanalen i själva verket både en ligandstyrd och spänningsstyrd kanal på samma gång. Detta faktum är avgörande för funktionen av NMDAR som en hebbisk tillfällighetsdetektor. Mer strikt sett minskar den inåtriktade katjoniska strömmen (natrium eller kalcium) genom den öppna oblockerade NMDAR med depolarisering (på grund av den minskade elektrokemiska "drivkraften"), men den spänningsberoende avblockeringen verkar uppväga denna minskning av drivkraften, så kalciuminflödet i ryggraden orsakat av ett par lämpligt tidsinställda pre- och postsynaptiska spikar överstiger signifikant summan av inflödena på grund av enbart de individuella spikarna. Detta extra, eller "icke-linjära", kalciuminträde utlöser styrkeförändringen.