DUT (gen)

För generisk dUTPase-post, se DUTP diphosphatase .
DUT
Protein DUT PDB 1q5h.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, dUTPas, deoxiuridintrifosfatas
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

DUTP-pyrofosfatas , även känt som DUT , är ett enzym som hos människor kodas av DUT -genen på kromosom 15.

Denna gen kodar för ett viktigt enzym för nukleotidmetabolism . Det kodade proteinet bildar ett allestädes närvarande homotrimert enzym som hydrolyserar dUTP till dUMP och pyrofosfat. Denna reaktion tjänar två cellulära syften: tillhandahålla en prekursor (dUMP) för syntesen av tyminnukleotider som behövs för DNA-replikation , och begränsa intracellulära pooler av dUTP. Förhöjda nivåer av dUTP leder till ökad inkorporering av uracil i DNA , vilket inducerar omfattande excisionsreparation förmedlad av uracilglykosylas . Denna reparationsprocess, som resulterar i avlägsnande och återinkorporering av dUTP, är självdestruktiv och leder till DNA- fragmentering och celldöd . Alternativ splitsning av denna gen leder till olika isoformer som lokaliseras till antingen mitokondrien eller kärnan . En besläktad pseudogen finns på kromosom 19.

Strukturera

Hos människor kodar denna gen för ett homotrimeriskt enzym med två isoformer som kännetecknas av sina distinkta subcellulära lokaliseringar : den nukleära isoformen (DUT-N) och den mitokondriella isoformen (DUT-M).

Gen

Northern blot- analys avslöjar distinkta mRNA- transkript för DUT-N (1,1 kb) och DUT-M (1,4 kb). Isoformerna produceras från alternativ splitsning vid olika 5'- exoner , där den första exonen av DUT-N förekommer 767 baspar nedströms om den första exonen i DUT-M. Reglering vid olika promotorer har föreslagits för att redogöra för det differentiella uttrycket av dessa isoformer.

Protein

De mogna formerna av DUT-N (22 kDa) och DUT-M (23 kDa) är nästan identiska förutom en kort N-terminal region som finns i DUT-M. DUT-M-prekursorn (31 kDa) innehåller en argininrik, 69- rester mitokondriell målsökningssekvens som genomgår post-translationell klyvning för att åstadkomma mitokondriell import. Samtidigt är den monopartita NLS-sekvensen kritisk för funktionen och nukleär lokalisering av DUT-N, som annars skulle ackumuleras i cytoplasman . Även om båda isoformerna innehåller NLS, är sekvensen i DUT-M sekvestrerad bort från besläktade karyoferiner . De isoelektriska punkterna för DUT-N (6.0) och DUT-M (8.1) motsvarar pH i deras respektive subcellulära avdelningar.

DUT är en homotrimer med tre aktiva ställen bildade av var och en av dess tre subenheter. Vanligtvis bildar varje subenhet en åttasträngad cylinder som byter ut C-terminala β-strängar med de andra subenheterna för att monteras i trimerstrukturen. Förutom β-strängbytet interagerar dessa subenheter via utökade bimolekylära gränssnitt och trefaldig central kanal. Som medlem av dUTPase -familjen kräver DUT närvaron av en tvåvärd metalljon såsom Mg2+ för deras enzymatiska funktion. DUT-N innehåller också ett konsensuscyklinberoende kinasfosforyleringsställe som är fosforylerat vid serinet som en del av dess cellcykelreglering.

Fungera

DUT är en medlem av dUTPase-familjen, som är känd för att katalysera pyrofosforalysen av dUTP till dUMP och oorganiskt pyrofosfat . Denna funktion bidrar till DNA-replikation och reparation via de novo tymidylatbiosyntes , eftersom dUMP-produkten metyleras av tymidylatsyntas (TS) för att bilda dTMP, som sedan fosforyleras till dTTP . DUT är också avgörande för att upprätthålla genomets integritet genom att minska cellulära dUTP-nivåer, och därigenom förhindra de upprepade cyklerna av uracilfelinkorporering i DNA och DNA- reparationsmedierade strängbrott som skulle leda till celldöd .

Förutom sina olika lokaliseringar visar de två DUT-isoformerna olika uttrycksmönster: medan DUT-M uttrycks konstitutivt, är DUT-N under cellcykelkontroll och särskilt uppreglerad under S-fasen . Dessa uttrycksmönster motsvarar deras roller i DNA-replikationscykeln för deras respektive genom , och indikerar således olika regleringsmekanismer som påverkar varje isoform.

Mekanism

dUTP-hydrolyscykeln kan beskrivas i följande fyra enzymatiska steg: (i) snabb substratbindning, (ii) isomerisering av enzym- substratkomplexet till den katalytiskt kompetenta konformationen, (iii) hydrolys av substratet och (iv) snabb , icke-beställd release av produkterna.

Klinisk signifikans

Eftersom många kemoterapeutiska medel som 5-fluorouracil behandlar neoplastiska sjukdomar , inklusive huvud- och halscancer , bröstcancer och gastrointestinala cancer , genom att rikta in sig på TS i tymidylatmetabolismen, kan DUT skydda mot de cytotoxiska biverkningarna genom att motverka dUTP-ackumulering. Samtidigt har höga nivåer av DUT-N associerats med kemoresistens och snabbare tumörprogression, och kan därför också fungera som en prognostisk markör för total överlevnad och svar på kemoterapi. På liknande sätt är DUT signifikant överuttryckt i hepatocellulärt karcinom och kan fungera som en prognostisk markör för cancern. Noterbart är att DUT-uttryck regleras av tumörsuppressorgenen p53 för att främja apoptos av tumörceller. <pmid19015155/> Onormalt DUT-uttryck och lokalisering har spekulerats för att främja cancertransformation.

Interaktioner

DUT interagerar med dUTP för att katalysera dess hydrolys till dUMP och pyrofosfat. E2F och Sp1 förstärker DUT-uttryck genom att binda dess promotor, medan p53 hämmar DUT-transkription genom att binda dess promotor. Ett förmodat NF-KB- bindningsställe identifierades också i DUT-promotom.

Vidare läsning

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DUT_(gene)&oldid=1040796824 "