Callystatin A
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(6R ) -6 -[(1E , 3Z ,5R ,7E , 9E , 11R , 13S , 14R , 15S ) -3 -etyl-14-hydroxi-5,9,11 ,13,15-pentametyl-12-oxoheptadeka-1,3,7,9-tetraen-1-yl]-5,6-dihydro- 2H -pyran-2-on |
|
| Andra namn (−)-Callystatin A
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
| Maska | A (-)-Callystatin A |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C29H44O4 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 456,6573 g/mol |
| Densitet | 1,022 g/cm 3 |
| Kokpunkt | 622 °C (1 152 °F; 895 K) vid 760 mmHg |
| Faror | |
| Flampunkt | 196 °C (385 °F; 469 K) |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Callystatin A är en naturlig polyketidprodukt från leptomycinfamiljen av sekundära metaboliter . Den isolerades först 1997 från den marina svampen Callyspongia truncata som samlades in från Goto-öarna i Nagasaki-prefekturen i Japan av Kobayashi-gruppen. Sedan dess har dess absoluta konfiguration klarlagts och callystatin A upptäcktes ha antisvamp- och antitumöraktiviteter med extrem styrka mot KB-celler från human epidermoidkarcinom (IG 50 = 10 pg/ml) och lymfocytisk leukemi från mus Ll210-celler ( IG50 = 20 pg/ml) .
Översikt
Kobayashi et al. isolerade callystatin A 1997 från den marina svampen Callyspongia truncata med hjälp av acetonextraktion . Denna marina svamp upptäcktes nära Goto-öarna i Nagasaki-prefekturen i Japan. Kobayashi rapporterade också isoleringen av callystatin A från en annan marin svamp Stelletta sp. och en oidentifierad marin manteldjur, som båda samlades på samma plats som Callyspongia truncata . Det är möjligt att det finns ett symbiotiskt förhållande mellan dessa mikroorganismer som kan förklara deras biosyntes av callystatin A.
Leptomycinfamiljen av molekyler som callystatin tillhör inkluderar flera välkända molekyler med cytotoxiska egenskaper. såsom leptomycin A och B, anguinomycin A och B, kazusamycin och leptofuraniner AD. Alla dessa molekyler isolerades från olika stammar av Streptomyces sp. och delar ett gemensamt strukturellt motiv som består av en terminal a,β-omättad laktongrupp bunden till en lång omättad fettsyrakedja som inkluderar två diensystem separerade av två sp3 - hybridiserade kol. Det antas att detta mycket konserverade strukturella motiv är viktigt för biologiskt måligenkänning med den a,p-omättade laktondelen som fungerar som farmakoforen för molekylen.
Handlingsmekanism
Förutom att dela samma absoluta stereokemi som leptomycin B, upptäcktes callystatin A ha liknande biologisk aktivitet med leptomycin B också. Antitumöraktiviteten av leptomycin B och callystatin A uppstår eftersom många NES-lastmolekyler som blockeras av dessa antibiotika är de som är involverade i cellulära processer av proliferation, differentiering och utveckling, inlärning och minne och hormonverkan. Dessa molekyler inkluderar regulatoriska proteiner såsom Rev, MAPK/MEK1, c-Abl, Cyclin B1, MDM2/p53, IkB, MPF och PKA.
Den viktigaste rollen för leptomycin B är dess hämmande effekt på den NES-beroende kärnexportmekanismen, vilket leder till cellcykelstopp under G1- och G2-faser i eukaryota celler. I vildtypsceller kan makromolekyler i kärnan med den leucinrika kärnexportsignalen (NES) transporteras till cytoplasman genom att binda till ett karyoferinprotein som kallas kromosomregionunderhåll 1 (CRM1)/exportin 1. Denna CRM1/exportin1/ NES-last-interaktion stabiliseras av Ran-GTP-bindning som bildar ett komplex som kan transportera lasten till cytoplasman. Där kommer lasten att släppas när Ran-GTP-proteinet hydrolyseras av ett cytoplasmatiskt Ran-GTPas-enzym för att bilda Ran-GDP. Detta steg avslutar transportprocessen och CRM1/exportin1 går in i kärnan igen för mer lastbindning. Leptomycin B och callystatin A hämmar verkan av CRM1/exportin1 genom en trolig Michael-typ tillsats av tiolgruppen från en cysteinrest av CRM1/exportin1 för att bilda en kovalent bindning. Denna interaktion förhindrar CRM1/exportin1 från att känna igen och binda NES för lastmolekylerna eftersom det sker inom samma bindningsställe. Därmed kommer makromolekyler som är avsedda att transporteras ut ur kärnan att samlas där istället.
Biosyntes
Även om den biosyntetiska vägen för callystatin A inte har beskrivits explicit, indikerar dess polyketidstruktur att vägen måste involvera polyketidsyntas ( PKS ) enzymkomplexet. I allmänhet, på ett modulärt sätt, förlängs en acetatstartenhet i laddningsmodulen med två kol varje gång av ketosyntas (KS) domänen. Acylgrupperna laddas på acylbärarproteinet (ACP) med hjälp av acyltransferas (AT) domänen. Varje modul innehåller olika kombinationer av domänerna ketoreduktas (KR), dehydratas (DH) och enoylreduktas (ER) som kan modifiera och skräddarsy tvåkolssubenheterna för att bilda den resulterande fettsyrakedjan. Den sista modulen innehåller en tioesteras (TE) domän som hydrolyserar tioesterbindningen för att frigöra fettsyrakedjan och koenzym A.
På samma sätt startar biosyntesen av kallystatin A med en acetatenhet och förlängs med antingen malonat- eller metylmalonatförlängningsenheterna, beroende på den specifika modulen. Ett undantag från detta är i modul 7 där en etylmalonatmolekyl ersätter de andra två alternativen som förlängningsenhet. Det antas att stereokemin är resultatet av domänernas aktivitet och den absoluta konfigurationen specificeras av det totala PKS-komplexet. Efter att ha frigjorts från tioesterasdomänen som en lång fettsyrakedja, bildas den karakteristiska a,β-omättade laktondelen genom ett laktoniseringssteg för att resultera i den slutliga strukturen.
Total syntes
Den totala syntesen av callystatin A har rapporterats av olika grupper sedan upptäckten 1997. Dessa totala synteser varierar i sina tillvägagångssätt och strategier.
Se även
- Leptomycin
- Polyketidsyntas
- Nukleär exportsignal
- Selinexor - syntetisk nukleär exporthämmare