GMP-reduktas
 | |||||||
| Guanosinmonofosfatreduktasidentifierare | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| _ | |||||||
| Symbol | GMPR | ||||||
| NCBI-genen | 2766 | ||||||
| HGNC | 4376 | ||||||
| OMIM | 139265 | ||||||
| RefSeq | NM_006877 | ||||||
| UniProt | P36959 | ||||||
| Övriga uppgifter | |||||||
| EG-nummer | 1.7.1.7 | ||||||
| Ställe | Chr. 6 s23 | ||||||
| |||||||
| Guanosinmonofosfatreduktas 2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifierare | |||||||
| Symbol | GMPR2 | ||||||
| NCBI-genen | 51292 | ||||||
| HGNC | 4377 | ||||||
| OMIM | 610781 | ||||||
| RefSeq | NM_016576 | ||||||
| UniProt | Q9P2T1 | ||||||
| Övriga uppgifter | |||||||
| Ställe | Chr. 14 q11.2 | ||||||
| |||||||
GMP-reduktas EC 1.7.1.7 ( Guanosin 5'-monofosfatoxidoreduktas ) är ett enzym som katalyserar den irreversibla och NADPH -beroende reduktiva deamineringen av GMP till IMP .
NADPH + guanosin 5-fosfat = NADP + + inosin 5-fosfat + NH 3
Genom att omvandla guanosinnukleotider till inosinukleotider, som fungerar som prekursorer till både adenosin (A) och G-nukleotider, hjälper det till att upprätthålla den intracellulära balansen av A- och G- nukleotider . GMP kan brytas ned (kataboliseras) av andra enzymer, men GMPR katalyserar den enda erkända vägen för att omvandla GMP till AMP (indirekt genom IMP-mellanprodukten). Medan omvandlingen av GMP till IMP involverar ett enda enzym, GMPR, involverar omvandlingen av IMP till GMP två enzymer. För det första inosinmonofosfatdehydrogenas (IMPDH) omvandlingen av IMP till XMP; sedan katalyserar GMP-syntetas (GMPS) omvandlingen av XMP till GMP. Dessa två vägar är omvänt reglerade, med förhållanden som gynnar IMPDH-uttryck som minskar GMPR-uttryck. I melanocytiska celler kan GMP-reduktasgenuttrycket regleras av MITF . Det aktiveras av GTP och hämmas av xanthosin 5'-monofosfat (XMP).
Aminosyrasekvensen som utgör GMP-reduktaset är liknande för organismer. Hos människor finns det hGMPR1 och hGMPR2, 2 GMP-reduktaser som är olika i sin aminosyrasekvens (90 % av sekvensen är konserverad) men har samma funktion totalt sett. Även om hGMPR1 och hGMPR2 inte har en identisk aminosyrasekvens, har de liknande kinetiska egenskaper och de använder båda NADPH som ett koenzym för sin katalyserade reaktion. Förutom humana erytrocyter har GMPR isolerats från E.coli såväl som gnagare.
Struktur och katalytisk mekanism
En kristallstruktur av hGMPR2 erhölls och modellen visar att hGMPR2 är en homotetramer som består av en blandning av alfa-helixar och beta-ark (parallell och antiparallell). Varje monomer interagerar med varandra vid sina kanter, vilket möjliggör stabilisering av tetramerstrukturen. På ytan av varje monomer finns fosfatmolekyler som existerar utan någon interaktion med andra subenheter. Monomererna är listade som monomer A, B, C och D. Monomererna A och B består av 338 rester, en GMP och två sulfatjoner. Monomer C är liknande, bestående av 327 rester, en GMP-molekyl och två sulfatjoner. Monomer D innehåller dock ingen GMP-molekyl och består endast av 317 rester och två sulfatjoner. Alfa-spiralerna och beta-arken kommer tillsammans för att bilda en 8-strängad cylinderkärna, i vilken den innehåller flera hydrofoba rester som möjliggör stabilisering av kärnan. Strukturen innehåller även disulfidbindningar mellan Cys68 och Cys95, som inte är konserverade i de flesta GMPR, men föreslås vara viktiga för att stabilisera hela tetramerstrukturen.
Den övergripande reaktionen består av två steg: ett deamineringssteg, där ammoniak frigörs från guanosin och en kovalent enzym-GXP (E-XMP*)-mellanprodukt bildas, följt av ett hydridöverföringssteg, där E-XMP* reduceras med en hydrid från NADPH, släpper IMP. Inosinmonofosfatdehydrogenas (IMPDH) och GMPR har liknande katalytiska mekanismer men olika strukturell dynamik.
Artfördelning
Råttversionen av GMPR uttrycks i brun fettvävnad (BAT) när vissa tillstånd utlöser dess respons och den finns främst i njurarna, såväl som i hjärt- och skelettmuskulaturen. Ett av dessa tillstånd inkluderar kallstimulering. När organismen utsätts för kyla kan GMPR RNA-uttrycket öka till maximalt 30 gånger, vilket möjliggör värmeproduktion. En hypotes för att detta inträffar är att omvandlingen av GMP till IMP potentiellt ökar adenylosuccinat (prekursor för AMP), vilket möjliggör produktion av en andra budbärar-cAMP. Denna budbärare är viktig för BAT-värmeproduktionen.
Klinisk signifikans
Man har insett att GMPR och dess produkter ökar vid Alzheimers sjukdom . GMPR-genen kodar för proteinet GMPR1 (GMP-reduktasenzym) som katalyserar reaktionen för omvandling av GMP till IMP. IMP kan också omvandlas till AMP och adenosin (A). Närvaron av adenosin kan binda till A1/A2-receptorer (viktigt för mediering av Tau-fosforylering) vilket i slutändan resulterar i ökat uttryck av Alzheimers sjukdom. Detta beror på att Alzheimers sjukdom beror på att neurofilamenttravor (NFT) bildas inuti neuroner, och fosforylering av tau är en av anledningarna till att tovorna bildas. Aktivering av adenosinreceptorerna ökar trasslingen av neurofilament så att patienter med Alzheimers sjukdom förvärras. Genom att testa för möjliga hämmare av GMPR1 kan det hjälpa till att eliminera Tau-fosforylering.
GMPR är också involverat i hudcancermelanom. För patienter med melanom minskar uttrycket av GMPR. En viktig roll som GMPR spelar vid melanom är att det minskar Rho-GTPaser och det förhindrar melanomceller från att bilda invadopodia, bryta ner den extracellulära matrisen och växa som tumörer. Den gör detta genom att använda upp eller i huvudsak minska mängden tillgänglig GTP. Detta minskar tillgången på tillgängligt guanosin och minskar därför potentialen för att ha en invasiv egenskap. Genom att minska mängden GMPR ökar risken för invasion och symtom på melanom. Därför behövs GMPR för att undertrycka melanominvasion.
GMPR spelar också en roll vid leukemi. Det har visat sig att i de fall då promyelocytiska leukemiceller differentierar sig till monocyter har uttrycket av GMPR ökat mycket. Därför kan genen för GMPR också vara ett potentiellt mål för behandling av leukemi.
Se även
externa länkar
- GMP+reduktas vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Föreslagen katalytisk mekanism: Mechanism and Catalytic Site Atlas - GMP-reduktas