CTP-syntas 1

CTPS1
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CTPS, IMD24, CTP-syntas 1, GATD5
externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS n/a
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

CTP-syntas 1 är ett enzym som kodas av CTPS1 -genen hos människor. CTP-syntas 1 är ett enzym i de novo pyrimidinsyntesvägen som katalyserar omvandlingen av uridintrifosfat (UTP) till cytidintrifosfat (CTP). CTP är en viktig byggsten för produktionen av DNA , RNA och vissa fosfolipider .

Struktur och funktion

CTPS1 är en asymmetrisk homotetramer med endast tre av dess fyra monomerer som bidrar till den katalytiska domänen. Substraten som krävs för enzymatisk aktivitet är adenosintrifosfat (ATP), UTP och aminosyran glutamin . De ATP- och UTP-bindande domänerna är belägna vid tetramergränssnittet, medan den glutaminbindande domänen är belägen borta från tetramergränssnittet.

Glutamin hydrolyseras av glutaminamidotransferasdomänen på utsidan av CTPS1-enzymet. Ammoniaken som produceras kanaliseras genom till syntasdomänen i det inre av enzymet, till den tetramera gränsytan . ATP-beroende fosforylering av UTP producerar 4-fosforyl UTP, som reagerar med ammoniaken för att producera CTP. Reaktionen kan också ske med användning av ammoniak i lösning i stället för den glutaminhärledda ammoniaken. Guanosintrifosfat (GTP) är en allosterisk aktivator av enzymaktivitet som stimulerar hydrolysen av glutamin. CTP är en allosterisk hämmare av enzymaktivitet; CTP-bindningsstället överlappar och hindrar UTP-bindningsstället. Således är CTPS1 enzymatisk aktivitet känslig för nivåerna av alla fyra väsentliga ribonukleotider .

De novo pyrimidinsyntesväg

Omvandlingen av UTP till CTP är det sista och hastighetsbegränsande steget i de novo pyrimidinsyntesvägen . Detta steg är ovanligt eftersom det katalyseras av två homologa enzymer, CTPS1 och CTPS2 , som delar 74 % homologi på proteinnivå hos människor. Human genetik tyder på olika cellulära beroenden av CTPS1- och CTPS2 -aktivitet (se nedan).

Pyrimidiner kan också genereras av en räddningsväg som återvinner DNA. Medan räddningsvägen är tillräcklig för pyrimidinproduktion i icke-delande celler, de novo pyrimidinsyntes för att dela celler.

Klinisk signifikans

Ärvda mutationer

Ärftlig CTPS1-brist är associerad med ett allvarligt immunbristsyndrom som kännetecknas av livshotande varicella zoster-virus (VZV) och Epstein-Barr-virus (EBV)-infektion under det första decenniet av livet. Flera fall av Epstein-Barr-virus -associerad lymfoproliferativ sjukdom har också observerats, inklusive i centrala nervsystemet . Viktigt är att ingen fenotyp har observerats utanför blodsystemet, vilket tyder på att CTPS2 kan kompensera för CTPS1-förlusten i andra vävnader.

Alla individer som hittills beskrivits är homozygota för samma splitsningsmutation i CTPS1, vilket resulterar i att exon 18 hoppar över vilket resulterar i ett allvarligt hypomorft enzym. Alla rapporterade familjer har anor i nordvästra England, vilket indikerar en grundeffekt för den orsakande mutationen.

Blodsystemen hos individer med ärftlig CTPS1-brist kännetecknas av följande:

1. Normalt antal T-celler , normala T-cellsundergrupper
2. Nästan frånvaro av invarianta NKT-celler och slemhinneassocierade invarianta T-celler
3. Normalt antal totala B-celler, minskad andel minnes-B-celler
4. Minskat antal NK-celler
5. Allvarligt nedsatt T-cellsproliferationssvar och minskad IL-2- sekretion efter aktivering
6. Nedsatt B-cellsproliferationssvar efter aktivering
7. Förhöjt IgG med selektiva brister av specifika antikroppar
8. Normaltal och delmängdsfördelning av myeloidceller och dendritiska celler

Ärftlig CTPS1-brist kan botas genom allogen benmärgstransplantation .

Cancer

Ökat uttryck av CTPS1 har rapporterats spela en roll i flera olika cancertyper.

Högt uttryck av CTPS1 har rapporterats ge en sämre prognos vid myelom, pankreascancer och bröstcancer.

miR-125b-5p identifierades som en tumörsuppressor som är nedreglerad vid skivepitelcellslungcancer; CTPS1 är ett potentiellt mål för miR-125b-5p, och förlust av uttryck av denna miR förutspås resultera i ökat uttryck av CTPS1 .

CTPS1 knock down av shRNA hämmade tumörcelltillväxt i en bröstcancermodell. CTPS1 knock down av CRISPR visade synergi med hämning av ATR i en modell av MYC -driven cancer.

CTPS1 som ett terapeutiskt mål

Cancerterapi

De höga spridningshastigheterna och metaboliska aktiviteten hos cancerceller kommer sannolikt att resultera i ett kritiskt beroende av de novo pyrimidinsyntesvägen . Detta beroende utnyttjas terapeutiskt av flera kemoterapiläkemedel som blockerar de novo pyrimidinsyntesen , inklusive nukleotidanalogerna cytosin arabinosid (ara-C) och gemcitabin .

Cyklopentenylcytosin (CPEC) är en hämmare av både CTPS1 och CTPS2 , med aktivitet som tros förmedlas av dess 5'-trifosfatmetabolit CPEC-TP. I kliniska fas 1-studier resulterade CPEC-administrering i oförutsägbar och refraktär hypotension , inklusive dödliga händelser, vilket resulterade i att den kliniska utvecklingen avbröts.

Nyligen har selektiva hämmare av små molekyler beskrivits med en hög grad av selektivitet för CTPS1 över CTPS2 . Bindningssättet och mekanismen för CTPS1-selektivitet har lösts av cryo-EM som visade dockning av föreningarna till CTP-bindningsstället för enzymet. En ledande klinisk kandidat från denna kemikalieserie har visat effektivitet i prekliniska modeller av myelom och T-cellsneoplasi.

En första i human klinisk prövning av en selektiv CTPS1-hämmare kommer att öppnas för rekrytering för patienter med recidiverande/refraktär B-cellslymfom eller T-cellslymfom sensommaren 2022 (NCT05463263).

Antiviral terapi

Nukleosidanaloger har en lång historia vid behandling av virusinfektion.

Specifik hämning av CTP-syntas har identifierats som ett mål för antivirala terapier.

Epstein-Barr-virus (EBV) uppreglerar uttrycket av både CTPS1 och CTPS2 i infekterade B-celler , med uttrycket av CTPS1 som ökar tidigare än CTPS2 . EBV-proteinet ENBA-LP binder till CTPS1-promotorn, tillsammans med MYC och NFκB , för att förbättra uttrycket av CTPS1.

SARS-CoV-2 , viruset som orsakar covid-19 , använder CTPS1 från infekterade celler för att driva dess spridning; hämning av CTPS1 har lyfts fram som en potentiell antiviral terapi.

externa länkar

• Mänskligt CTPS1- genomplacering och CTPS1- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
• Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P17812 (CTP-syntas 1) i PDBe-KB .

Vidare läsning

•   Thomas PE, Lamb BJ, Chu EH (april 1988). "Rening av cytidin-trifosfatsyntetas från råttlever och demonstration av monomer, dimer och tetramer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteinstruktur och molekylär enzymologi . 953 (3): 334–344. doi : 10.1016/0167-4838(88)90042-8 . hdl : 2027.42/27539 . PMID 3355843 .
•   Jin J, Smith FD, Stark C, Wells CD, Fawcett JP, Kulkarni S, et al. (augusti 2004). "Proteomisk, funktionell och domänbaserad analys av in vivo 14-3-3-bindande proteiner involverade i cytoskelettreglering och cellulär organisation" . Aktuell biologi . 14 (16): 1436–1450. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.051 . PMID 15324660 .
•    Verschuur AC, Van Gennip AH, Muller EJ, Voûte PA, Vreken P, Van Kuilenburg AB (januari 1999). "Cytidintrifosfatsyntasaktivitet och mRNA-uttryck i normala mänskliga blodkroppar". Biologisk kemi . 380 (1): 41–46. doi : 10.1515/BC.1999.005 . PMID 10064135 . S2CID 43352567 .
•    Yamauchi M, Yamauchi N, Meuth M (juli 1990). "Molekylär kloning av den humana CTP-syntetasgenen genom funktionell komplementering med renade humana metafaskromosomer" . EMBO Journal . 9 (7): 2095–2099. doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07377.x . PMC 551928 . PMID 2113467 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (oktober 1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–156. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•    Higgins MJ, Loiselle D, Haystead TA, Graves LM (juni 2008). "Humant cytidintrifosfatsyntetas 1 interagerande proteiner". Nukleosider, nukleotider och nukleinsyror . 27 (6): 850–857. doi : 10.1080/15257770802146502 . PMID 18600551 . S2CID 33594588 .
•   Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (november 2006). "Global, in vivo och platsspecifik fosforyleringsdynamik i signalnätverk" . Cell . 127 (3): 635–648. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 .
•   Higgins MJ, Graves PR, Graves LM (oktober 2007). "Reglering av humant cytidintrifosfatsyntetas 1 genom glykogensyntaskinas 3" . Journal of Biological Chemistry . 282 (40): 29493–29503. doi : 10.1074/jbc.M703948200 . PMID 17681942 .
•    Takahashi E, Yamauchi M, Tsuji H, Hitomi A, Meuth M, Hori T (november 1991). "Kromosomkartläggning av genen för humant cytidin-5'-trifosfatsyntetas (CTPS) till band 1p34.1-p34.3 genom fluorescens in situ hybridisering". Human Genetik . 88 (1): 119–121. doi : 10.1007/BF00204942 . PMID 1959918 . S2CID 21062598 .
•    Whelan J, Phear G, Yamauchi M, Meuth M (april 1993). "Klustrerade bassubstitutioner i CTP-syntetas som ger läkemedelsresistens i äggstocksceller från kinesisk hamster". Naturgenetik . 3 (4): 317–322. doi : 10.1038/ng0493-317 . PMID 7981751 . S2CID 34685308 .
•    Gevaert K, Staes A, Van Damme J, De Groot S, Hugelier K, Demol H, et al. (september 2005). "Global fosfoproteomanalys på humana HepG2-hepatocyter med användning av omvänd fas diagonal LC". Proteomik . 5 (14): 3589–3599. doi : 10.1002/pmic.200401217 . PMID 16097034 . S2CID 895879 .
•   Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•    Han GS, Sreenivas A, Choi MG, Chang YF, Martin SS, Baldwin EP, Carman GM (november 2005). "Uttryck av humant CTP-syntetas i Saccharomyces cerevisiae avslöjar fosforylering av proteinkinas A" . Journal of Biological Chemistry . 280 (46): 38328–38336. doi : 10.1074/jbc.M509622200 . PMC 1400552 . PMID 16179339 .
•    Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, et al. (augusti 2004). "Storskalig karakterisering av HeLa cell nukleära fosfoproteiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130–12135. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
•    Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). "Storskalig kartläggning av interaktioner mellan humant protein och protein genom masspektrometri" . Molekylär systembiologi . 3 (1): 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
•    Chang YF, Martin SS, Baldwin EP, Carman GM (juni 2007). "Fosforylering av humant CTP-syntetas 1 med proteinkinas C: identifiering av Ser(462) och Thr(455) som huvudställen för fosforylering" . Journal of Biological Chemistry . 282 (24): 17613–17622. doi : 10.1074/jbc.M702799200 . PMC 2081159 . PMID 17463002 .

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .