Avasimibe
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | 2,6-diisopropylfenyl (2-(2,4,6-triisopropylfenyl)acetyl)sulfamat |
Administreringsvägar _ |
Oral |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Ämnesomsättning | Lever ( CYP3A4 , 2C9 ) |
| Eliminationshalveringstid _ | 15–24 timmar |
| Exkretion | Fekal (övervägande), renal (<2%) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C 29 H 43 N O 4 S |
| Molar massa | 501,73 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Avasimibe ( INN ), kodnamnet CI 1011 , är ett läkemedel som hämmar sterol O-acyltransferaser ( SOAT1 och SOAT2 , även känd som ACAT1 och ACAT2), enzymer involverade i metabolismen och katabolismen av kolesterol . Det upptäcktes av Parke-Davis (senare Pfizer ) och utvecklades som ett möjligt lipidsänkande medel och behandling för åderförkalkning .
Den första beskrivningen av avasimibe publicerades 1996. Kliniska prövningar påbörjades 1997. Men utvecklingen stoppades 2003 på grund av en hög potential för interaktioner med andra läkemedel, och en pivotal studie fann att det inte hade någon gynnsam effekt på åderförkalkning och faktiskt ökade LDL kolesterolnivåerna avsevärt.
SOAT/ACAT-hämning har sedan dess misskrediterats som en gångbar strategi för behandling av högt kolesterol och åderförkalkning, men förnyat intresse för avasimibe har uppstått på grund av dess potentiella antitumöranvändning genom andra mekanismer.
Det har aldrig marknadsförts eller använts utanför kliniska prövningar.
Farmakologi
Handlingsmekanism
Avasimibe är en potent aktivator av pregnan X-receptorn och följaktligen en indirekt inducerare av CYP3A4 och P-glykoprotein , såväl som en potent hämmare av flera cytokrom P450 isoenzymer , inklusive CYP1A2 , CYP2C9 och CYP2C19 ; dess spektrum av CYP-induktion och hämning liknar rifampins spektrum .
Farmakokinetik
Avasimibe absorberas bättre när det tas tillsammans med mat, särskilt med en måltid med hög fetthalt, vilket återspeglas av ökningar av dess maximala serumkoncentration och AUC .
Historia
Avasimibe var resultatet av en rationell läkemedelsdesignprocess som genomfördes på Parke-Davis i början av 1990-talet som försökte erhålla oralt biotillgängliga, vattenlösliga ACAT-hämmare; alla sådana hämmare som var kända vid den tiden var lipofila och absorberades dåligt när de togs genom munnen. Denna process gav flera föreningar med potential, inklusive en (betecknad PD 138142-15) med god löslighet i vatten och anmärkningsvärd effektivitet i djurstudier, men den var kemiskt instabil och bröts ned snabbt, särskilt i sura miljöer. (Oönskad CYP450-induktion noterades först vid denna tidpunkt, i PD 138142-15 och dess nedbrytningsprodukter.) Kemisk modifiering av PD 138142-15 och retrosyntetisk analys visade att avasimibe (då kodnamnet CI-1011) lätt kunde tillverkas från kommersiellt tillgänglig start föreningar, och när dess effektivitet visats in vitro och i råttstudier valdes den ut för vidareutveckling.
Efter ytterligare säkerhets- och prekliniska effektstudier på djur påbörjades kliniska fas I-studier på människor 1997, först för hyperlipidemi (juni) och därefter för ateroskleros (december). Fas II-studier för båda indikationerna följde 1998 och fas III-studier 2001.
I oktober 2003 avbröts den kliniska utvecklingen av avasimibe. Senare forskning misskrediterade konceptet med ACAT-hämning som en behandling för dyslipidemi och åderförkalkning, och intresset för dessa föreningar som klass avtog i enlighet därmed.
Forskning
Sedan dess utveckling som ett antilipidemiskt medel upphörde, har det funnits ett förnyat intresse för potentiell återanvändning av avasimibe som ett antitumörläkemedel och för att förebygga eller behandla bakterieinfektioner genom att minska bakteriell virulens . Från och med 2022 finns dessa potentiella indikationer kvar i preklinisk forskning.