Antikroppsberoende förstärkning
Antikroppsberoende förstärkning ( ADE ) , ibland mindre exakt kallad immunförstärkning eller sjukdomsförstärkning , är ett fenomen där bindning av ett virus till suboptimala antikroppar ökar dess inträde i värdceller , följt av dess replikation . De suboptimala antikropparna kan härröra från naturlig infektion eller från vaccination. ADE kan orsaka förstärkt luftvägssjukdom , men är inte begränsad till luftvägssjukdomar . Det har observerats i HIV , RSV-virus och Dengue-virus och övervakas i vaccinutveckling.
Teknisk beskrivning
I ADE främjar antivirala antikroppar virusinfektion av målimmunceller genom att utnyttja den fagocytiska FcγR- eller komplementvägen . Efter interaktion med ett virus binder antikropparna Fc-receptorer (FcR) som uttrycks på vissa immunceller eller komplementproteiner. FcyR binder antikroppar via deras fragmentkristalliserbara region (Fc) .
Processen med fagocytos åtföljs av virusnedbrytning, men om viruset inte neutraliseras (antingen på grund av låg affinitetsbindning eller inriktning mot en icke-neutraliserande epitop ), kan antikroppsbindning resultera i virusflykt och därför allvarligare infektion. Således kan fagocytos orsaka viral replikation och efterföljande död av immunceller. I huvudsak "bedrar" viruset processen med fagocytos av immunceller och använder värdens antikroppar som en trojansk häst .
ADE kan uppstå på grund av den icke-neutraliserande egenskapen hos en antikropp, som binder andra virala epitoper än de som är involverade i värdcellsfästning och -inträde. Det kan också hända när antikroppar är närvarande i sub-neutraliserande koncentrationer (som ger uppsättningar på virala epitoper under tröskeln för neutralisering), eller när styrkan av antikropp-antigeninteraktion är under en viss tröskel. Detta fenomen kan leda till ökad viral smittsamhet och virulens .
ADE kan uppstå under utvecklingen av en primär eller sekundär virusinfektion, såväl som vid en virusutmaning efter vaccination. Det har observerats huvudsakligen med positiv-strängade RNA-virus , inklusive flavivirus såsom dengue , gula febern och Zika ; alfa- och betacoronavirus ; ortomyxovirus såsom influensa ; retrovirus såsom HIV ; och ortopneumovirus såsom RSV. Virusen som orsakar det delar ofta gemensamma egenskaper såsom antigen mångfald, replikationsförmåga eller förmåga att etablera persistens i immunceller.
Mekanismen som involverar fagocytos av immunkomplex via FcγRII / CD32 -receptorn är bättre förstådd jämfört med komplementreceptorvägen. Celler som uttrycker denna receptor representeras av monocyter , makrofager och vissa kategorier av dendritiska celler och B-celler . ADE medieras huvudsakligen av IgG-antikroppar , men IgM- och IgA-antikroppar har också visat sig utlösa det.
COVID 19
Före pandemin observerades ADE i djurstudier på laboratoriegnagare med vaccin mot SARS-CoV , viruset som orsakar allvarligt akut respiratoriskt syndrom ( SARS ). Den 27 januari 2022 har det dock inte observerats några incidenter med vacciner mot covid-19 i prövningar med icke-mänskliga primater, i kliniska prövningar med människor eller efter den utbredda användningen av godkända vacciner.
Influensa
Föregående mottagande av 2008–09 TIV (Trivalent Inactivated Influenza Vaccine) var associerat med en ökad risk för medicinskt behandlad pH1N1-sjukdom under våren-sommaren 2009 i Kanada. Förekomsten av bias (urval, information) eller confounding kan inte uteslutas. Ytterligare experimentell och epidemiologisk bedömning är motiverad. Möjliga biologiska mekanismer och immunepidemiologiska implikationer beaktas.
Naturlig infektion och det försvagade vaccinet inducerar antikroppar som förbättrar uppdateringen av det homologa viruset och H1N1-viruset som isolerats flera år senare, vilket visar att en primär influensa A-virusinfektion resulterar i induktion av infektionshöjande antikroppar.
ADE misstänktes vid infektioner med influensa A-virus subtyp H7N9 , men kunskapen är begränsad.
Dengue
Det mest kända ADE-exemplet förekommer med denguevirus . Dengue är ett enkelsträngat RNA-virus med positiv polaritet från familjen Flaviviridae . Det orsakar sjukdomar av varierande svårighetsgrad hos människor, från denguefeber (DF), som vanligtvis är självbegränsande, till dengueblödningsfeber och denguechocksyndrom, som båda kan vara livshotande. Det uppskattas att så många som 390 miljoner individer årligen drabbas av dengue.
ADE kan följa när en person som tidigare har infekterats med en serotyp blir infekterad månader eller år senare med en annan serotyp, vilket ger högre viremi än vid förstagångsinfektioner. Följaktligen, medan primära (första) infektioner oftast orsakar mindre sjukdomar (denguefeber) hos barn, är återinfektion mer sannolikt förknippad med dengue hemorragisk feber och/eller denguechocksyndrom hos både barn och vuxna.
Dengue omfattar fyra antigeniskt olika serotyper (denguevirus 1–4). 2013 rapporterades en femte serotyp. Infektion inducerar produktionen av neutraliserande homotypiska immunglobulin G (IgG) antikroppar som ger livslång immunitet mot den infekterande serotypen. Infektion med denguevirus ger också en viss grad av korsskyddande immunitet mot de andra tre serotyperna. Neutraliserande heterotypiska ( korsreaktiva ) IgG-antikroppar är ansvariga för denna korsskyddande immunitet, som vanligtvis kvarstår under en period från månader till några år. Dessa heterotypiska titrar minskar under långa tidsperioder (4 till 20 år). Medan heterotypiska titrar minskar, ökar homotypiska IgG-antikroppstitrar under långa tidsperioder. Detta kan bero på den preferentiella överlevnaden av långlivade minnes-B-celler som producerar homotypiska antikroppar.
Förutom att neutralisera heterotypa antikroppar kan en infektion också inducera heterotypa antikroppar som neutraliserar viruset endast delvis eller inte alls. Produktionen av sådana korsreaktiva, men icke-neutraliserande antikroppar skulle kunna möjliggöra allvarliga sekundära infektioner. Genom att binda till men inte neutralisera viruset får dessa antikroppar det att bete sig som en " trojansk häst ", där det levereras till fel fack av dendritiska celler som har fått i sig viruset för att förstöras. Väl inne i de vita blodkropparna replikerar viruset oupptäckt, vilket så småningom genererar höga virustiter och allvarlig sjukdom.
En studie utförd av Modhiran et al. försökte förklara hur icke-neutraliserande antikroppar nedreglerar immunsvaret i värdcellen genom den Toll-liknande receptorns signalväg. Tullliknande receptorer är kända för att känna igen extra- och intracellulära virala partiklar och vara en viktig bas för cytokinernas produktion. In vitro-experiment visade att de inflammatoriska cytokinerna och typ 1-interferonproduktionen minskade när ADE-dengue-viruskomplexet band till Fc-receptorn i THP-1-celler . Detta kan förklaras av både en minskning av Toll-liknande receptorproduktion och en modifiering av dess signalväg. Å ena sidan minskar ett okänt protein inducerat av den stimulerade Fc-receptorn Toll-liknande receptortranskription och translation, vilket minskar cellens förmåga att upptäcka virala proteiner. Å andra sidan är många proteiner ( TRIF , TRAF6 , TRAM, TIRAP , IKKα, TAB1 , TAB2, NF-KB- komplex) involverade i den Toll-liknande receptorsignalvägen nedreglerade, vilket ledde till en minskning av cytokinproduktionen. Två av dem, TRIF och TRAF6, är respektive nedreglerade av 2 proteiner SARM och TANK uppreglerade av de stimulerade Fc-receptorerna.
Ett exempel inträffade på Kuba , som varade från 1977 till 1979. Den infekterande serotypen var denguevirus-1. Denna epidemi följdes av utbrott 1981 och 1997. I dessa utbrott; denguevirus-2 var den infekterande serotypen. 205 fall av dengueblödningsfeber och denguechocksyndrom inträffade under utbrottet 1997, alla hos personer äldre än 15 år. Alla utom tre av dessa fall visades ha varit tidigare infekterade av denguevirus-1 under det första utbrottet. Dessutom hade personer med sekundära infektioner med denguevirus-2 1997 en 3-4 gånger ökad sannolikhet att utveckla allvarlig sjukdom än de med sekundära infektioner med denguevirus-2 1981. Detta scenario kan förklaras av närvaron av tillräckligt med neutraliserande heterotypiska IgG-antikroppar 1981, vars titrar hade minskat 1997 till en punkt där de inte längre gav signifikant korsskyddande immunitet.
HIV-1
ADE av infektion har också rapporterats i HIV. Liksom denguevirus har icke-neutraliserande nivåer av antikroppar visat sig förstärka den virala infektionen genom interaktioner mellan komplementsystemet och receptorer. Ökningen av infektion har rapporterats vara över 350 gånger vilket är jämförbart med ADE i andra virus som denguevirus. ADE i HIV kan vara komplementmedierad eller Fc-receptormedierad. Komplement i närvaro av HIV-1-positiva sera har visat sig förstärka infektionen av MT-2 T-cellinjen. Den Fc-receptormedierade förstärkningen rapporterades när HIV-infektion förstärktes av sera från HIV-1-positiva marsvin förstärkte infektionen av perifera mononukleära blodceller utan närvaro av några komplement. Komplementkomponentreceptorerna CR2, CR3 och CR4 har visat sig förmedla denna komplementförmedlade förstärkning av infektion. Infektionen av HIV-1 leder till aktivering av komplement. Fragment av dessa komplement kan hjälpa virus med infektion genom att underlätta virala interaktioner med värdceller som uttrycker komplementreceptorer. Avsättningen av komplement på viruset bringar gp120-proteinet nära CD4-molekyler på ytan av cellerna, vilket leder till underlättat virusintrång. Virus som förexponerats för icke-neutraliserande komplementsystem har också visat sig förstärka infektioner i interdigiterande dendritiska celler. Opsoniserade virus har inte bara visat förbättrat inträde utan också gynnsamma signalkaskader för HIV-replikation i interdigiterande dendritiska celler.
HIV-1 har också visat förstärkning av infektion i HT-29-celler när virusen pre-opsoniserades med komplement C3 och C9 i sädesvätska. Denna ökade infektionshastighet var nästan 2 gånger högre än infektion av HT-29-celler med enbart viruset. Subramanian et al. , rapporterade att nästan 72 % av serumproverna av 39 HIV-positiva individer innehöll komplement som var kända för att förstärka infektionen. De föreslog också att närvaron av neutraliserande antikroppar eller antikroppsberoende cellulära cytotoxicitetsförmedlande antikroppar i serumet innehåller infektionshöjande antikroppar. Balansen mellan de neutraliserande antikropparna och de infektionshöjande antikropparna förändras allt eftersom sjukdomen fortskrider. Under långt framskridna stadier av sjukdomen är andelen infektionshöjande antikroppar i allmänhet högre än neutraliserande antikroppar. Ökning av viral proteinsyntes och RNA-produktion har rapporterats ske under den komplementförmedlade förstärkningen av infektion. Celler som utmanas med icke-neutraliserande nivåer av komplement har visat sig ha accelererad frisättning av omvänt transkriptas och viral avkomma. Interaktionen av anti-HIV-antikroppar med icke-neutraliserande komplementexponerade virus hjälper också till att binda viruset och erytrocyterna, vilket kan leda till effektivare leverans av virus till de immunförsvagade organen.
ADE i HIV har väckt frågor om risken för infektioner för frivilliga som har tagit subneutraliserande nivåer av vaccin precis som alla andra virus som uppvisar ADE. Gilbert et al. 2005 rapporterade att det inte fanns någon ADE av infektion när de använde rgp120-vaccinet i fas 1 och 2 försök. Det har betonats att mycket forskning behöver göras inom området immunsvar mot HIV-1, information från dessa studier kan användas för att ta fram ett effektivare vaccin.
Mekanism
Interaktion mellan ett virus och antikroppar måste förhindra att viruset fäster till värdcellens ingångsreceptorer. Men istället för att förhindra infektion av värdcellen, kan denna process underlätta virusinfektion av immunceller, vilket orsakar ADE. Efter att ha bindit viruset interagerar antikroppen med Fc- eller komplementreceptorer som uttrycks på vissa immunceller. Dessa receptorer främjar virus-antikroppinternalisering av immuncellerna, vilket bör följas av virusdestruktion. Däremot kan viruset fly antikroppskomplexet och starta sin replikationscykel inuti immuncellen för att undvika nedbrytningen. Detta händer om viruset är bundet till en antikropp med låg affinitet.
Olika virusserotyper
Det finns flera möjligheter att förklara fenomenet att förbättra intracellulär virusöverlevnad:
1) Antikroppar mot ett virus av en serotyp binder till ett virus av en annan serotyp. Bindningen är avsedd att neutralisera viruset från att fästa till värdcellen, men virus-antikroppskomplexet binder även till Fc-regionens antikroppsreceptor ( FcγR ) på immuncellen. Cellen internaliserar viruset för programmerad förstörelse men viruset undviker det och startar sin replikeringscykel istället.
2) Antikroppar mot ett virus av en serotyp binder till ett virus av en annan serotyp, vilket aktiverar den klassiska vägen för komplementsystemet . Komplementkaskadsystemet binder C1Q-komplex fäst till virusytproteinet via antikropparna, som i sin tur binder C1q-receptorn som finns på celler, vilket för viruset och cellen tillräckligt nära för att en specifik virusreceptor ska binda viruset, vilket börjar infektion. Denna mekanism har visats för ebolavirus in vitro och vissa flavivirus in vivo .
Slutsats
När en antikropp mot ett virus inte kan neutralisera viruset, bildar den subneutraliserande virus-antikroppskomplex. Vid fagocytos av makrofager eller andra immunceller kan komplexet frisätta viruset på grund av dålig bindning till antikroppen. Detta händer under försurning och eventuell fusion av fagosomen med lysosomer . Det rymda viruset börjar sin replikationscykel i cellen, vilket utlöser ADE.
Se även
- Ursprunglig antigenisk synd
- Vaccinbiverkning
- Andra sätt på vilka antikroppar (ovanligt) kan göra en infektion värre istället för bättre
- Blockerande antikropp , som kan vara antingen bra eller dålig, beroende på omständigheterna
- Hook-effekt , mest relevant för in vitro-tester men känd för att ha vissa in vivo-relevanser