Metylmalonat-semialdehyddehydrogenas [acylerande], mitokondriell (MMSDH) är ett enzym som hos människor kodas av genen ALDH6A1 .
Detta protein tillhör familjen aldehyddehydrogenaser av proteiner. Detta enzym spelar en roll i valin- och pyrimidinkataboliska vägar. Produkten av denna gen, ett mitokondriellt metylmalonat semialdehyddehydrogenas, katalyserar den irreversibla oxidativa dekarboxyleringen av malonat och metylmalonat semialdehyder till acetyl- och propionyl-CoA. Brist på metylmalonat semialdehyddehydrogenas kännetecknas av förhöjd beta-alanin, 3-hydroxipropionsyra och både isomerer av 3-amino- och 3-hydroxiisosmörsyror i organiska syror i urin. Metylmalonat semialdehyddehydrogenasbrist orsakas av mutationer i denna gen och det resulterande proteinet.
ALDH6A1-genen kartläggs på 14q24.3, mellan markörerna D14S71 och D14S986, och har ett exonantal på 12. MRNA-expressionsnivåerna för denna gen är högst i njure och lever, även om mRNA-nivåer har hittats i många andra vävnader. Det mogna proteinet som denna gen översätter hos människor är 503 aminosyror långt, vilket liknar andra enzymer i denna familj, som alla omfattar cirka 500 aminosyror. Detta enzym lokaliseras till mitokondrierna. Till skillnad från andra mitokondriella ingångssekvenser innehåller denna inte så många argininrester, och är faktiskt något längre.
Fungera
MMSDH har esterasaktivitet, vilket är karakteristiskt för enzymerna i familjen aldehyddehydrogenas. Det är mer specifikt involverat i katabolismvägarna för valin och tymin . När enzymet verkar på valin, genereras (S)-3-hydroxiisosmörsyra som en mellanprodukt; detta genomgår sedan oxidation av enzymet 3-hydroxiisobutyratdehydrogenas för att bilda (S)-metylmalonsemialdehyd (MMSA). Vid tyminkatabolism producerar den enzymatiska reaktionen (R)-aminoisosmörsyra (AIBA), som sedan deamineras till (R)-metylmalonsemialdehyd. Dessa två enantiomerer av MMSA är substrat för MMSDH, som katalyserar deras oxidativa dekarboxylering till propionyl-CoA. Både NAD+ och CoA fungerar som kofaktorer med enzymet, även om de verkar i motsatta riktningar; NAD+ arbetar för att skydda enzymet mot proteolys, men CoA-estrar minskar den effekten.
Klinisk signifikans
Mutationer i ALDH6A1-genen är associerade med metylmalonat semialdehyddehydrogenasbrist, ett sällsynt autosomalt recessivt medfödd metabolismfel med en mycket varierande fenotyp. Sjukdomen överförs genom autosomal recessiv genetik. Det har gjorts många individuella och familjära fallstudier av denna brist och de mutationer som orsakar den. Vissa patienter med denna sjukdom kan vara asymtomatiska, medan andra visar global utvecklingsfördröjning, ospecifika dysmorfa egenskaper och försenad myelinisering på hjärnavbildning. Under tiden har vissa fall endast identifierats genom förhöjda nivåer av olika sura metaboliter i urinen, särskilt 3-hydroxiisosmörsyra. Detta kan vara resultatet av en identifierad homozygot 1336G-A-övergång i genen, vilket resulterar i en förändring i den 446:e resten från glycin till arginin. En annan fallstudie, ett barn från släktingpatienter, presenterades som signifikant hypotoni i spädbarnsåldern, dålig matning och dysmorfa ansiktsdrag, inklusive förträngda, nedåtlutande palpebrala fissurer, kort konvex näsa med nedtryckt näsrygg, mikroftalmi, grå starr och adducerade tummar. Hjärnavbildning visade försenad myelinisering och förtunning av corpus callosum. Laboratoriestudier visade på 3-hydroxiisosmörsyrauri och mild mjölksyraacidos. Många fallstudier sedan dess har visat liknande symtom, även om symtomen kan vara mildare. De identifierade mutationerna är i allmänhet heterozygota missense-mutationer: S262Y, P62S, Y172H och R535C.
Chambliss KL, Gray RG, Rylance G, Pollitt RJ, Gibson KM (juli 2000). "Molekylär karakterisering av metylmalonat semialdehyddehydrogenasbrist". Journal of Inherited Metabolic Disease . 23 (5): 497–504. doi : 10.1023/A:1005616315087 . PMID 10947204 . S2CID 9714122 .
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (okt 1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
