Aggresomt

I eukaryota celler hänvisar ett aggresom till en aggregering av felveckade proteiner i cellen, som bildas när cellens proteinnedbrytningssystem överväldigas . Aggresom bildning är en mycket reglerad process som möjligen tjänar till att organisera felveckade proteiner på en enda plats.

Biogenes

Korrekt veckning kräver att proteiner antar en viss struktur från en konstellation av möjliga men felaktiga konformationer. Att polypeptider inte antar sin rätta struktur är ett stort hot mot cellernas funktion och livsduglighet . Följaktligen har utarbetade system utvecklats för att skydda celler från de skadliga effekterna av felveckade proteiner .

Celler använder huvudsakligen tre mekanismer för att motverka felveckade proteiner: uppreglerande chaperoner för att hjälpa proteinåterveckning, proteolytisk nedbrytning av de felveckade/skadade proteinerna som involverar ubiquitin-proteasom och autofagi-lysosomsystem, och bildning av tvättmedelolösliga aggresomer genom att transportera de felveckade proteinerna mikrotubuli till en region nära kärnan . Intracellulär avsättning av felveckade proteinaggregat till ubiquitinrika cytoplasmatiska inneslutningar är kopplat till patogenesen av många sjukdomar. Funktionell blockad av båda nedbrytande system leder till en förbättrad aggresombildning. Varför dessa aggregat bildas trots existensen av cellulärt maskineri för att känna igen och bryta ned felveckat protein, och hur de levereras till cytoplasmatiska inneslutningar, är inte känt.

Aggresom bildning åtföljs av omfördelning av det intermediära filamentproteinet vimentin för att bilda en bur som omger en pericentriär kärna av aggregerat, ubiquitinerat protein. Störning av mikrotubuli blockerar bildningen av aggresomer. På liknande sätt förhindrar hämning av proteasomfunktionen också nedbrytningen av omonterade presenilin-1 (PSE ₁ ) molekyler som leder till deras aggregering och avsättning i aggresomer. Aggresombildning är en allmän reaktion hos celler som inträffar när proteasomens kapacitet överskrids av produktionen av aggregeringsbenägna felveckade proteiner.

Vanligtvis bildas ett aggresom som svar på en cellulär stress som genererar en stor mängd felveckat eller delvis denaturerat protein : hypertermi , överuttryck av ett olösligt eller muterat protein , etc. Bildandet av aggresomet tros till stor del vara ett skyddande svar, som binder sig. potentiellt cytotoxiska aggregat och fungerar även som ett stadiecentrum för eventuell autofagisk clearance från cellen.

Ett aggresom bildas runt organiseringscentret för mikrotubuli i eukaryota celler, intill eller omsluter cellens centrosomer . Polyubiquitination taggar proteinet för retrograd transport via HDAC6-bindning och mikrotubulibaserat motorprotein, dynein . Dessutom kan substrat också riktas mot aggresomet genom en ubiquitin-oberoende väg förmedlad av den stressinducerade co-chaperonen BAG3 (Bcl-2-associerad athanogen 3), som överför felveckade proteinsubstrat bundna till HSP70 (värme-chockprotein 70 ) direkt på mikrotubulusmotorn dynein. Proteinaggregatet transporteras sedan längs mikrotubuli och lossas via ATPase p97 som bildar aggresomet. Mediatorer såsom p62 tros vara inblandade i aggresombildningen vid sekvestrering av omega-somer, som binder och ökar storleken på aggresomet. Aggressomet är så småningom inriktat på autofagisk clearance från cellen. Vissa patologiska proteiner, såsom alfa-synuklein , kan inte brytas ned och orsakar att aggresomerna bildar inklusionskroppar (vid Parkinsons sjukdom , Lewy-kroppar ) som bidrar till neuronal dysfunktion och död.

Utlöser aggressiv bildning

Onormala polypeptider som undkommer proteasomberoende nedbrytning och aggregerar i cytosol kan transporteras via mikrotubuli till ett aggresom, en nyligen upptäckt organell där aggregerade proteiner lagras eller bryts ned genom autofagi. Synphilin 1, ett protein som är inblandat i Parkinsons sjukdom, användes som en modell för att studera mekanismer för aggresombildning. När det uttrycks i naiva HEK293-celler, bildar synfilin 1 flera små mycket mobila aggregat. Emellertid utlöste proteasom- eller Hsp90-hämning snabbt deras translokation till aggresomet, och överraskande nog var detta svar oberoende av uttrycksnivån för synfilin 1. Därför representerar aggresombildning, men inte aggregering av synfilin 1, ett speciellt cellulärt svar på ett misslyckande av synfilin 1. proteasom/chaperone-maskineriet. Viktigt är att translokation till aggresomer krävde en speciell aggresominriktad signal inom sekvensen av synfilin 1, en ankyrinliknande upprepad domän. Å andra sidan krävde bildandet av flera små aggregat ett helt annat segment inom synfilin 1, vilket indikerar att aggregations- och aggresombildningsdeterminanter kan separeras genetiskt. Dessutom var substitution av den ankyrinliknande upprepningen i synfilin 1 med en aggresominriktad signal från huntingtin tillräckligt för aggresombildning vid hämning av proteasomen. Analogt befrämjade vidfästning av den ankyrinliknande upprepningen till ett huntingtinfragment som saknade dess aggresominriktade signal dess transport till aggresomer. Dessa fynd indikerar förekomsten av överförbara signaler som riktar aggregationsbenägna polypeptider till aggresomer.

Människans sjukdom

Ansamling av felveckade proteiner i proteininneslutningar är vanligt för många åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Parkinsons sjukdom , Alzheimers sjukdom , Huntingtons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros . I odlade celler, när produktionen av felveckade proteiner överstiger kapaciteten hos chaperonåterveckningssystemet och ubiquitin-proteasomnedbrytningsvägen, transporteras felveckade proteiner aktivt till en cytoplasmatisk juxtanukleär struktur som kallas aggresom. Huruvida aggresomer är välvilliga eller skadliga är okänt, men de är av särskilt intresse på grund av uppkomsten av liknande inneslutningar i proteinavlagringssjukdomar. Bevis visar att aggresomer har en cytoskyddande funktion och är associerade med accelererad omsättning av mutanta proteiner. Experiment visar att mutant androgenreceptor (AR), proteinet som är ansvarigt för X-länkad spinobulbar muskelatrofi, bildar olösliga aggregat och är giftigt för odlade celler. Mutant AR visade sig också bilda aggresomer i en process som skiljer sig från aggregation. Molekylära och farmakologiska ingrepp användes för att störa aggresombildningen, vilket avslöjade deras cytoskyddande funktion. Aggresombildande proteiner visade sig ha en accelererad omsättningshastighet, och denna omsättning bromsades genom hämning av aggresombildning. Slutligen visas att aggresombildande proteiner blir membranbundna och associerar med lysosomala strukturer. Tillsammans tyder dessa fynd på att aggresomer är cytoskyddande och fungerar som cytoplasmatiska rekryteringscenter för att underlätta nedbrytning av toxiska proteiner.

Proteiner inblandade i aggresombildning

Ytterligare information: Inklusionsorgan

Histondeacetylas 6 är det protein som i deacetylasadapterproteinfunktionen bildar Lewy-kroppar (det vanliga vildtypsproteinet lokaliserat till inklusionskroppar) . Ingen mutation associerad med sjukdom har kopplats till detta protein.

Parkin är det protein som i proteinligasfunktionen bildar Lewy-kroppar (det vanliga vildtypsproteinet lokaliserat till inklusionskroppar). Parkinsons sjukdom har kopplats till detta protein när det finns ett protein.

Ataxin-3 är det protein som i den deubiquitinerande enzymfunktionen bildar SCA typ-1 och 2 DRPLA intranukleära inneslutningar (det vanliga vildtypsproteinet lokaliserat till inklusionskroppar). SCA typ-3 har kopplats till detta protein när det finns ett protein.

Dyneinmotorkomplex är det protein som i den retrograda mikrotubulimotorfunktionen bildar ett okänt protein (det vanliga vildtypsproteinet lokaliserat till inklusionskroppar). Motorneurondegeneration har kopplats till detta protein när det finns ett protein.

Ubiquilin-1 är det protein som, i proteinomsättningen, intracellulär trafikfunktion, bildar Lewy-kroppar och neurofibrillära trassel (det vanliga vildtypsproteinet lokaliserat till inklusionskroppar). Alzheimers sjukdom (potentiell riskfaktor) har kopplats till detta protein när det finns ett protein.

Cystisk fibros

Cystisk fibros transmembrankonduktansregulator (CFTR) är ett ineffektivt veckat integralt membranprotein som bryts ned av den cytoplasmatiska ubiquitin-proteasomvägen. Överuttryck eller hämning av proteasomaktivitet i transfekterade humana embryonala njurceller eller äggstocksceller från kinesisk hamster leder till ackumulering av stabila, högmolekylära, detergentolösliga, multiubiquitinerade former av CFTR. Undergraderade CFTR-molekyler ackumuleras vid ett distinkt pericentrioärt aggresom.

Rollen av aggressiva vägen i cancer

Det finns framväxande bevis för att hämning av aggresomvägen leder till ackumulering av felveckade proteiner och apoptos i tumörceller genom autofagi .

Se även

• JUNQ och iPod

Vidare läsning

• Aggresomer: ett cellulärt svar på felveckade proteiner
• Aggresomer skyddar celler genom att förbättra nedbrytningen av giftigt polyglutamininnehållande protein
•    Olzmann, JA; Li, L; Chin, LS (2008). "Aggregerande bildning och neurodegenerativa sjukdomar: terapeutiska implikationer" . Curr Med Chem . 15 (1): 47–60. doi : 10.2174/092986708783330692 . PMC 4403008 . PMID 18220762 .
• Aggresom bildning och neurodegenerativa sjukdomar: Terapeutiska konsekvenser
• Rollen för den aggressiva vägen i cancer: inriktning på histondeacetylas 6-beroende proteinnedbrytning
•   Zaarur, N; Meriin, AB; Gabai, VL; Sherman, MY (okt 2008). "Utlöser bildning av aggresom. Dissekering av aggresom-inriktning och aggregeringssignaler i synfilin 1" . J Biol Chem . 283 (41): 27575–84. doi : 10.1074/jbc.M802216200 . PMID 18635553 .